悲剧！他赢得了抗癌这场苦战，最后却倒在新冠肺炎上
改变世界无疑是极困难的，发现治愈癌症办法的前路也依旧坎坷，但比尔的故事，如同在黑暗中点起了星星之火。
比尔·路德维希，图源：inquirer.com
撰文 | 何婧雯
责编 | 叶水送
2021年1月，75岁的老人比尔·路德维希（bill ludwig）在宾夕法尼亚大学医院因新冠肺炎去世，这里也是十年前改变他癌症人生的同一家医院。
十年前，比尔战胜了癌症，他的故事一直激励着广大的癌症患者，他的成功给其他患者以希望，然而这盏明灯被新冠掐灭掉了。
在比尔·路德维希的讣告中有这样一句话：“2010年，比尔在宾夕法尼亚大学医院开创了先河，成为car-t细胞疗法的临床试验的第一位患者。当比尔身体里没有癌细胞时，他的好运惠及了全世界。”
car-t细胞疗法为路德维希“赚”得了十年生命，他在这期间与家人度过了幸福的时光。宾大医院凯发k8一触即发官网上写道，比尔的幸运也带给了其他人，有几百上千人接受了类似的试验，比尔的成功对未来癌症救治的价值是不可估量的。
比尔、达拉和他们的孙女，图源：pennmedicine.org
2010年，慢性淋巴细胞白血病患者比尔的骨髓穿刺报告出来后，他的医生非常惊奇，以为是机器出错了，并再次对他进行了检查。结果，两次的结论是相同的——比尔的癌细胞已经被治疗清除了！
利用人体免疫系统对抗癌症的想法已经存在了一个多世纪。但直到2010年，这个想法才在比尔的临床试验上取得了重大突破。
2000年的12月，比尔被查出患有慢性淋巴细胞白血病（cll，简称慢淋），这是一种原发于造血组织的恶性肿瘤，由一种小淋巴细胞的克隆性扩展，逐步积累而浸润骨髓、血液和其他器官，最终导致人体造血功能衰竭。慢淋绝大多数为b细胞型，少数为t细胞型。比尔所患的就是b细胞型慢淋。
检查出白血病后，比尔接受了化疗。在海军陆战队服役过6年的比尔非常坚强，他的妻子达拉回忆说，他会在做完化疗后的同一天继续上班。可是，病痛不断折磨着比尔，他变得越来越虚弱。
慢淋的早期症状是乏力疲惫，后期会出现食欲不振、消瘦、低热等症状。比尔的病愈发严重，2007年，他不得不退休，到医院接受治疗。
2010年，癌症中心的医护人员告诉比尔：“化疗对你的病不起作用。”在后来的采访中，医生描述比尔当时的状态是“病危”。
负责治疗比尔的肿瘤学家艾莉森·洛伦（alison loren）说：“如果化疗初期没有取得很好的效果，那么每轮使用药物的效果也会递减，对他来说，药物的副作用超出了杀死癌细胞的作用。”
很长一段时间里，比尔夫妻和医生们都陷入了绝望，无奈之下，洛伦向比尔提及了宾夕法尼亚大学医院一项叫做car-t细胞免疫疗法的临床试验。
car-t细胞免疫疗法的全称是嵌合抗原受体基因修饰 t 淋巴细胞疗法。这种疗法是通过构建特异性嵌合抗原受体（car），即经慢病毒或电穿孔等基因转导方法使t淋巴细胞表达car，然后将这些细胞进行体外扩增，继而回输给患者的一种治疗方法。
免疫疗法与常规疗法（例如化疗和放疗）完全不同，后者直接攻击恶性肿瘤本身，而前者旨在增强人体免疫系统功能来杀死癌细胞。
听完洛伦的提议，比尔欣然接受了这个方案，他对医疗团队非常信任。后来，洛伦在采访中说：“也许比尔不清楚决定自己接受car-t细胞疗法是多么具有开创性的事。”
2010年初，洛伦向比尔详细介绍了car-t临床试验的程序：宾大的科学家们首先会从比尔的静脉中抽血，使血液流经一台机器，该机器将从血液中分离出一些t细胞，然后对这些细胞中的基因进行编辑。经改造的基因将编码出一种蛋白质，该蛋白质作为受体，使t细胞能够识别比尔癌性b细胞上的靶标。
选择合适的靶标分子是car-t细胞疗法的关键，理想的靶标应在肿瘤细胞上有足够的覆盖率且在肿瘤细胞中呈高表达，同时在正常组织细胞中低表达甚至不表达，以确保治疗的有效性和安全性。目前，已报道的主要靶标有 cd19、cd20和cd22等。
宾大的科学家选取了比尔体内有靶标为cd19的b细胞进行标记，为t细胞导航。经过改造的t细胞重新进入比尔的血液系统后，免疫系统抵抗癌症的能力会被加强，但也可能会超负载。由于这是种全新的技术，科学家们也不确定会发生什么，医疗团队称比尔为“第一病人”。
car-t细胞治疗流程图，图源：生物制品圈
2010年7月，比尔被送进医院观察，经过基因编辑的细胞进入他体内后的前几天一切正常。10天后，比尔的身体开始剧烈颤抖，心跳加速，血压下降，并伴有发烧症状。洛伦告诉比尔：“工程t细胞正在与靶抗原相遇，释放出细胞因子。”
工程t细胞与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合后被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素b等物质“捕杀”癌细胞。同时，这些 t细胞还释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。
也正是这些细胞因子激发了人体的免疫系统，导致比尔发烧，医疗团队后来才知道比尔的不良反应是细胞因子综合征。这时医生们也还不知道，注射到比尔体内的t细胞已经开始参与免疫，目标——杀死癌细胞！
接受治疗的比尔，图源：pennmedicine.org
一个月后，比尔进行了骨髓穿刺检查。取得样本后，洛伦不敢相信自己所看到的。结果，比尔被临床医生要求提供第二份骨髓样本，他们欺骗比尔样本出现了问题，需要重新检查。
比尔对此非常生气，洛伦只好做出解释。“我们不认为第一次的检查结果是正确的，”洛伦说，“其实……比尔，你身体里没有检查出癌细胞。”
复查结果证明，基因工程t细胞彻底消灭了比尔的癌细胞。《费城询问报》称，比尔的免疫治疗是医学研究的分水岭。
car-t细胞疗法为血液系统恶性肿瘤的治疗提供开创性方法。目前，car⁃t细胞已发展至第四代，其在临床试验中已显示良好的抗血液恶性肿瘤的能力。
斯隆· 凯特琳纪念癌症中心报告显示靶向 cd19的car⁃t细胞疗法对难治复发急性淋巴细胞白血病患者的缓解率高达83%，但在获得缓解的患者中，约30%~50%病情会复发，且复发大多发生在接受治疗后一年内。此外，将car-t细胞疗法广泛应用于实体瘤治疗仍有障碍。
另一方面，随着car⁃t细胞疗法的迅速兴起，其潜在的致命性不良反应逐渐被发现。目前来看，car-t疗法发生不良反应是不可避免的。针对car⁃t细胞疗法，报道的不良反应主要包括细胞因子释放综合征、神经系统症状和b细胞发育不良等。另外，car-t疗法还没有完全精准到只针对肿瘤细胞，而对正常人体细胞不起效应。
尽管car-t细胞疗法尚有不足之处，这种疗法却依旧是目前为止最有前途的抗癌疗法之一。当下，car⁃t的研究重点是在不影响细胞疗法疗效的同时进一步提高其安全性。
未来，随着t细胞工程和基因编辑等方面研究的不断深入，有可能将基于t细胞的疗法扩展到其他类型的细胞，如造血干细胞，甚或是在肿瘤学以外的领域推广使用，包括传染病和器官移植等方面有新的发展。
在全球范围内，有超过250个项目组正在进行car-t细胞疗法的临床试验。目前，中国是car-t细胞疗法的临床研究最活跃的地区。
左图：临床试验car-t细胞疗法的地理位置分布；右图：全球所有临床试验的地理位置分布，
比尔的尝试激发了使用细胞疗法治疗癌症的发展，正如cll协会网站在纪念比尔的文章中说：“如果比尔不愿意进行全新的未经证实的临床试验，就不会有科学进步……他改变了世界的命运。”
改变世界无疑是极困难的，发现治愈癌症办法的前路也依旧坎坷，但是car-t细胞疗法在黑暗中点起了星星之火，我们可以期待，未来人类在治愈癌症的路上将有更多“福音”传来。
参考文献
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