纪念化学家理查德·勒纳：进化力量的驾驭者-凯发k8一触即发

撰文 | 许红涛  马培翔  杨光（上海科技大学）

          张宏恺（南开大学）

责编 | 刘楚

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上周五下午（北京时间），nicky来电告知richard刚刚离开了我们，大家顿时心情都十分的悲痛，richard是我们最重要的良师益友。

这几年scripps研究所的同事们经常可以看到勒纳教授坐着轮椅，夫人nicky推着他来上班。即便是病痛也未能阻止他对科学的热爱，据悉两星期前他还在家里和余金权教授讨论如何将余教授最新的水相碳氢活化反应应用于dna编码化合物库的合成……

1986年，勒纳教授和peter schultz教授各自独立地提出了催化抗体技术（catalytic antibodies），两人也因此分享了著名的沃尔夫化学奖（wolf prize in chemistry）。该项目后续研究中的一篇论文，勒纳教授更是让当时课题组的博士后 benjamin list 署名通讯作者，这也直接催生了今年的化学诺奖——不对称有机催化。正如scripps研究所余金权教授回忆：“给年轻人打星号吧，便于他们找工作”，让年轻的博后 benjamin list 今年被授予诺贝尔化学奖。

诺奖级别的基础研究发现并不能完全概括勒纳教授的工作，他是真正将科学理论转化为疾病治疗力量的行动者。

在开发催化性抗体的过程中，勒纳教授提出了利用组合抗体库筛选开发催化性抗体的想法并付诸实践。1989年，他与 sir gregory p. winter 教授（2018年诺贝尔化学奖获得者）各自独立发明了组合抗体库筛选技术，两人也因此分享了著名的阿斯图里亚斯王子科学和技术研究奖（the prince of asturias award for scientific and technical research）。

单克隆抗体药物修美乐（humira）的发现就得益于组合抗体库筛选技术。该药物不断扩展的适应症包括治疗类风湿关节炎、牛皮癣等自身免疫疾病，2020年，修美乐全球销售额超过200亿美金，被称为 “全球药王”。

除了利用噬菌体展示技术开发抗体的多样性，勒纳教授还提出在体外驾驭进化的力量，开发小分子化合物的多样性。1992年，他与sydney brenner教授（2002年诺贝尔生理学或医学奖获得者）提出了使用dna编码化合物库（del）进行新药发现的设想。这一设想的核心是建立化合物复制的 “中心法则”，让化合物实现 “自我复制”。

今天，他们领先于时代的设想吸引了学术界和工业界的广泛兴趣——大量的学术界研究人员和大型制药公司都在使用组合抗体库技术和del技术进行创新药物的发现研究。

勒纳教授有着非常深厚的中国情结，他对中国的生物医药发展也起到了很大的推动作用，为中国培养了大批优秀的青年学者。

特别是2012年底，他在上海科技大学组建免疫化学研究所，并建立自己的研究组。他对化学情有独钟，在免疫化学研究所筹建时，当大家问起未来什么研究会是最有希望改变医学研究领域时，他毫不犹豫的回答：“免疫化学”。

免疫化学是一个交叉学科，勒纳教授在免疫化学研究所组建了一个由国际顶尖科学家领衔的系统、完整的研究体系，包括抗体设计、表型筛选、抗体化学、细胞生物学、结构生物学和生物工程等课题组。

犹记得，在设计研究所所徽的时候，他建议用斑马的条纹，说这是自然界中多样性最高的图案之一，“跟我们免疫学中的多样性很像。”

勒纳教授喜欢与众不同，对事物总有独特的见解。有一回，他看到上科大大楼的平面设计图初稿，认为免疫化学研究所应该有自己的特色，有辨识度，建议用抗体的造型建设研究大楼，因此有了今天的上海海科技大学的 “y” 字形大楼。

在平时的科研生活中，勒纳教授特别地关心和关爱学生。新冠疫情之前，他每年都会邀请上科大实验室的研究生或青年学者到他scripps的实验室进行交流学习。scripps研究所附近的 a.r. valentien餐馆是每个到scripps的学生他都要带去吃饭的地方。

勒纳教授的博士研究生杨卓回忆道：“记得我第二次在上海见到他的时候，我非常惊讶，第一次短暂相见后，他这样一位世界闻名的顶尖科学家还能记住我的名字。后来我申请美国的学校，他也是全力相助并亲自为我写推荐信。到美国以后，我又一次有幸成为了他的学生。几年间，尽管他身体状况欠佳，但仍然尽心尽力地指导我的实验，参加我的每一次学术委员会。在我因为疫情被困在国内时，他也全力支持我，常常关心我。”

一次聊天中，杨卓不经意跟勒纳教授聊起自己喜欢吃甜食，结果在一次会议之后教授就带杨卓去吃了他自己最喜欢的甜品店，“想到以后再也没有这样的机会在他身旁聆听他睿智的见解，被他无与伦比的对于科学的热情所感染，真的太悲痛了。” 杨卓回忆说。

勒纳教授与学生亦师亦友，同时他的科学思想也深深的影响着大家的研究工作。正如作者之一张宏恺教授所言：“第一次在 la valencia 共进晚餐时天马行空的谈论科学之前，我设想的美国留学生涯本来为了在学成回国后找一份对口制药工作，他却给了我更多科学的梦想；第一次去 palm beach 跟着他过感恩节，让身在海外的我们感到并不孤单。”

与他在生活上关爱他人一样，他在学术上也同样十分的慷慨，积极推动共享。

2017年，他和brenner教授在德国应用化学杂志上撰写了呼吁建立开放型dna编码化合物库的评论文章，并对开放型dna编码化合物库的运行机制进行了展望。原因是他意识到：许多生物学家有非常好的基础生物学研究，却缺乏有效的小分子化合物作为工具来开展进一步的化学生物学研究或药物开发。

勒纳教授由衷地希望每个生物学家都有机会接触到del库，而不应该像传统高通量筛选库那样，只有极少数大型制药公司才有机会使用。2019年上海dna编码化合物库技术研讨会上，因中风不得不开始使用轮椅的他，仍特地录制了开幕式的发言视频，讲述delopen的理念，鼓励大家共享化合物库，共同开发新药。

他积极推动del技术在中国制药工业界的应用，目前国内已有包括成都先导和药明康德在内的多家公司布局del技术平台。他联合一些学者/机构和国内的药明康德公司共同发起了delopen平台，相信未来随着国内基础生物学的不断发展和创新药物研发的持续推进，这一理念将会发挥更加重要的作用。

正如成都先导董事长兼首席执行官李进博士所说：“在我们成立之初，richard两次访问了成都先导，他真诚地鼓励我们进行del技术开发及其应用。我也有机会在上海和圣地亚哥拜访过richard，很享受我们关于del的深入讨论，并深受他对科学和研究热情的影响。人们会深深怀念他的！” [1] 

爱因斯坦的 “if at first the idea is not absurd, then there is no hope for it（如果起初一个想法不是荒谬的，那么它就毫无希望）” 是勒纳教授最喜欢的名言。

这句话被张贴在他scripps研究所的实验室墙壁上。只追求心中的理想，不盲目追逐热点，或许是勒纳教授一生的写照。

“有些科学家总是追逐最热门的东西，他们有的成功了，有的没成功，” 勒纳教授在一次采访中说道，“我的态度是，如果有人在做这些热门的东西，我为他们喝彩。但我肯定自己不想成为其中的一员。” [2]

他一直鼓励大家开展有辨识度的研究，充分利用学科之间的交叉去解决科学问题。事实上他在上海科技大学开展的组合抗体库技术研究和dna编码化合物库技术研究都是非常典型的多学科交叉研究。

这些年里，每次来到上科大，除了繁重的研究所组建工作，勒纳教授在学生的培养上也倾注了大量的心血。很难想象，一位七十多岁、德高望重的教授每次来到研究所都会逐一的对实验室的研究课题进行讨论，提出存在的问题并给出指导意见。

记得在实验室建立早期，我们聚在一起讨论天然产物dna编码化合物项目时，勒纳教授突然提出让我们把研究中用到的有机化学反应机理画出来，当时我们所有人都很疑惑，潜意识是：“一个生物学家怎么会提出这样的问题？”（尽管dr. lerner在很多场合喜欢称自己为chemist，但他事实上接受的是医学教育，他于1964年从斯坦福大学获得医学博士学位。）

事实证明，当这些基础问题讨论清楚之后，该项目也得以顺利的实现，最终我们构建了全球首个dna编码的天然产物库。这也足以体现勒纳教授在多学科领域深厚的基础知识积累和治学的严谨。

作为抗体噬菌体展示技术的开创者，勒纳教授给实验室年轻的研究人员和学生们带来了组合抗体库的理论和方法。

他带领自己美国实验室的多名博士后如张宏恺博士、谢佳博士和 kyungmoo yea 博士等来到上科大研究所进行噬菌体展示和酵母展示等技术培训。

经过大约一年半的努力，实验室迅速建立了成熟的抗体筛选体系，研究所lerner课题组和杨光课题组针对一系列复杂的多次跨膜靶蛋白例如asic1a、cxcr2和connexin 26等筛选了很多抗体，培养了大量抗体制药方面的人才，其中很多人进入制药企业和生物科技公司成为中坚骨干。

勒纳教授总是鼓励实验室的年轻人不断创新，不断拓展抗体领域的前沿。在他的指导下，2017级博士研究生陶平冬来到美国scripps研究所，在这里建立了一套激动剂的筛选体系，从组合抗体库中筛选了瘦素受体的激动剂抗体，这个抗体比重组瘦素蛋白拥有更长的药物半衰期和更好的生物活性，而且能够激活一些瘦素蛋白无法激活的突变型瘦素受体。

然而，在我们所有人为发现具有超强活性的候选抗体而兴奋的时候，他却能够看得更深更远，提出了 “正交激动剂抗体”（orthogonal antibody agonists）概念：认为抗体应不仅仅用来简单地和抗原结合或者模拟天然配体，而且可以具有和天然配体不同的功能，从而调节细胞命运。

在抗体药物产业发展如火如荼的时候，他的思考却从 “抗体工程改造”（engineering of antibodies）转到 “用抗体去发现”（engineer with antibodies）。通过抗体直接在细胞内干预蛋白的功能，有可能探索其他正向遗传学方法无法解决的问题。

在他的指导下，作者之一张宏恺和团队开发了细胞内组合抗体库，通过表型筛选找到了能够干扰鼻病毒复制的胞内抗体，并且发现抗体靶向病毒蛋白酶 3c protease，继而通过结构生物学研究鉴定得到了一个不同于已有药物的抑制剂结合位点。

除了 “正交激动剂抗体”（orthogonal antibody agonists）概念，勒纳教授还认为，患者来源的抗体库中包含了患者之前经历的各种免疫反应的完整记录。

这带来了许多可能性，比如：从乳腺癌患者来源的组合抗体文库中发现治疗抗体并鉴定 integrin avb3 为抗体靶点，从禽流感的康复患者血液构建的组合抗体文库中分离病毒中和抗体鉴定出广谱中和抗体表位等等，都是他这个学术思想的具体体现。

去年新冠疫情暴发之后，勒纳教授与免化所杨光团队、scripps研究所 ian a. wilson 团队以及牛津大学 william james 团队发现，在20年前构建的天然全人源组合抗体库中含有针对sars-cov-2 s蛋白的中和抗体，而这些抗体分子具有明显的免疫进化特征。

图4 勒纳教授出版的《epidemic 9（第九次大流行）》封面

也许是巧合，40多年前（1980年），勒纳教授曾和 max gunther 出版了一本小说 《epidemic 9（第九次大流行）》，讲述了由女医生和疾控中心男科学家组成的专案组通过科学研究发现了疾病的原因和治疗方法，从而结束了第九次大流行的故事。

尽管勒纳教授没来得及见证新冠疫情的结束，但从小说故事中也可以感受到，即便是中青年时期的richard，也有着对于科学和公共利益的思考和信仰。

 结  语 

如余金权教授所言：“抛开用获奖论英雄的观念，他对科学创新，科技管理的全方位贡献应该是让所有同代人望其项背的。很遗憾的是，虽然没有人会质疑勒纳教授的科学贡献，但就像阿喀琉斯的脚踵，richard与诺奖的擦肩也让这一切显得有些 ‘是非成败转头空’ 的悲情。当然在很了解他的人的心中，他是浪花淘尽后的真英雄。”

richard，感谢你对我们的指导和培养，你对科学的热爱和激情、你的科学思想将永远影响着我们！ 

 参考资料：