拜登誓言“如果当选总统，我们将治愈癌症”，攻克癌症到底有多难？-凯发k8一触即发

拜登曾发起癌症登月计划，攻克癌症能否如愿，图片来源：api.org

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撰文 | 危琨（清华大学医学院博士研究生）

一、外科手术：最古老的肿瘤治疗方法

外科手术切除肿瘤是最古老的治疗肿瘤的方法，是指外科医生使用解剖刀从病人身上切除肿瘤块。手术通常需要切开皮肤、肌肉，有时候甚至是骨头。手术的类型有很多，根据手术目的，需要动手术的身体部位，要切除的组织数量、类型会有所不同。直到今天，对于许多癌症，尤其是早期局限于某一身体部位的癌症，外科手术有时能达到治愈。早期大多数和癌症外科治疗相关的记录出现在edwin smith和ebers papyri的记录中。这些埃及作者在古代文献中，除了对乳腺癌进行临床表现的描述外，也简短地描述了将烧灼破坏作为一个潜在的手术方法来治疗实体癌症。这些记录描述了可以通过外科手术治愈肿瘤。

图1  外科医生切除肿瘤

在公元前五世纪，著名的希腊医师希波克拉底，在癌症的相关临床症状描述中就记录了一些对乳腺癌的观察，但他同时对局部手术治疗癌症持谨慎态度。他告诫人们要谨慎手术，因为这很可能会缩短病人的生存期。他支持手术干预要有利于生活质量。

图2  希波克拉底

外科手术之父john hunter，为肿瘤领域引入了很多新的、有用的概念。他认为，癌症是一个局部的过程，可用某种方式处理，在某些情况下是可以手术切除的。另外他还认为在可行的情况下应完全切除癌症以及淋巴扩散的潜在区域。

图3  john hunter

随后十九世纪的几项突破使得癌症外科手术得以快速发展。1809年，肯塔基州的ephraim mcdowell从病人身上切除了一个22磅的巨大卵巢肿瘤，该患者此后活了30年。这激发了人们探索可选择的癌症进行外科手术的兴趣。但直到十九世纪中发明了麻醉和消毒技术，癌症的有效手术才被认为是实际可行的。癌症治疗的重点在二战后开始发生了重大变化，而这也开始影响到外科治疗。放射肿瘤学的科学发展得更为成熟，通过放射肿瘤学专科医师的认定和主要的技术进步，放疗这种治疗方法也得到了非常大的改进。

二、放射治疗：性价比较高的肿瘤局部治疗方法

肿瘤放射治疗是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。它利用放射线如放射性同位素产生的α、β、γ射线和各类x射线治疗机或加速器产生的x射线、质子束及其它粒子束等来治疗恶性肿瘤。放射线是有一束粒子或者携带能量的波。它可以毁坏细胞中的基因（dna）和其他一些分子。基因控制着癌细胞的生长和分化，辐射损伤了癌细胞的基因，就导致癌细胞无法继续生长和分化。也就是说，辐射可以用来杀死癌细胞，缩小肿瘤组织。目前，大约70%的癌症病人在治疗癌症的过程中需要用放射治疗，约有40%的癌症可以用放疗根治。

图4  放疗治疗示意图

放射治疗在肿瘤治疗中的作用和地位日益突出。回顾放疗的发展历史，19世纪晚期是放射治疗发展最重要的时期，那时三位诺贝尔奖得主的发现都与电离辐射有关：1895年12月伦琴发现了x射线；紧接着1896年6月贝克勒尔发现了天然放射性；1898年居里夫妇分离出了镭。

图5  从左到右依次是伦琴，居里夫妇，贝克勒尔

这三项重要发现为两类主要的放疗技术发展铺平了道路：一是远距离放射治疗，使用射线源到身体表面较长距离的照射，后来发展成为外照射放疗。二是近距离放射治疗，即基于ssd很短的的照射，最初使用镭进行，后来使用50千伏的x线进行放疗。在那个时代，成功的将技术从实验室快速转化应用到了临床。1896年，也就是在伦琴发现x射线6个月后，在法国，美国和瑞典首批胃癌和基底细胞癌的患者就接受了放疗。一个世纪以来，放疗见证了持续的技术进步能快速转换成更好的临床结果。近期的研究利用计算机技术革新，通过三维适形来改进放疗束流传递到复杂的体积空间：移动的患者、器官和肿瘤。将来，实际也就是现在，会在常规的放疗实践中引入新的射线粒子包括质子和可能的离子。贯穿技术革新的历史，有必要强调放疗三个主要的优势。首先，放疗是一种根治性治疗手段。100个癌症患者中，50个需要接受放疗。根治性放疗适合绝大多数肿瘤。其次，放疗是一种保守的治疗方式，放疗的主要优点是杀灭肿瘤而无需致残或导致身体外观的改变。最后，放疗是一种性价比非常高的治疗方式。

三、化疗

肿瘤化疗是肿瘤内科主要的治疗癌症手段，是利用化疗药物的细胞毒性来杀灭肿瘤细胞。

图6  化疗药物

癌症化疗时代的开始可以直接追溯到发现氮芥（一种化学试剂）作为治疗癌症的有效方法。当时美国国防部招募了两名药理学家路易斯·古德曼和阿尔弗雷德·吉尔曼，以研究化学试剂的潜在治疗应用。他们对暴露于芥子气的人的尸检观察显示，发现淋巴细胞和髓样细胞被明显抑制。古德曼和吉尔曼认为这种药物可用于治疗淋巴瘤，因为淋巴瘤是淋巴细胞异常增殖导致的。他们首先建立了一个动物模型-在小鼠中建立了淋巴瘤，并证明可以用氮芥治疗它们。接下来，他们与一名胸外科医师古斯塔夫·林斯科格合作，向患有非霍奇金淋巴瘤的患者注射了一种相关药物，芥子油。他们观察到患者的肿瘤块显著减小。尽管这种作用仅持续了几周，但这是认识到可以用药理学方法治疗癌症的第一步。

图7  氮芥

第二次世界大战后不久，发现了第二种癌症化疗药物可以治疗癌症。哈佛医学院的病理学家西德尼·法伯研究叶酸对白血病患者的影响。叶酸是一种对dna代谢至关重要的维生素，于1937年由露西·威尔斯发现。当对患有白血病的儿童使用叶酸时，它可以刺激急性淋巴细胞白血病（all）细胞的增殖。经过合理的药物设计，法伯与哈里埃特·基尔特和莱德勒实验室的化学家合作，合成了叶酸类似物。这些类似物（首先是氨基蝶呤，然后是氨蝶呤（现在是甲氨蝶呤））对叶酸具有拮抗作用，并抑制了需要叶酸的酶的功能。在1940年代后期向all儿童使用时，这些药物成功诱导all儿童肿瘤缓解。缓解期短暂，但原理很明确-抗叶酸药可以抑制恶性细胞的增殖，从而恢复骨髓正常的功能。当时，普遍的医学观念认为白血病是无法治愈的，并且应该让白血病儿童和平死去，法伯遇到了抗拒进行研究的阻力。之后，法伯1948年在《新英格兰医学杂志》（new england journal of medicine）上发表的报告遭到质疑和嘲笑。但是十年后，在美国国家癌症研究所，罗伊·赫兹和敏秋丽发现，单独使用甲氨蝶呤治疗可以治愈绒毛膜癌，这是一种起源于胎盘滋养细胞的生殖细胞恶性肿瘤。这是第一个通过化学疗法治愈的实体瘤。

图8  甲氨蝶呤药物

从化疗药物起源可以明显看出，癌症化疗药物都具有一定毒性。接受这些药物的患者会出现严重的副作用，这些副作用限制了可给药的剂量，因此限制了化疗的疗效。临床研究人员认为控制毒性副作用对于癌症化学疗法的成功至关重要。许多化疗药物会严重抑制骨髓的功能。不过这是可逆的，需要一段时间才能恢复。在此期间如果感染的话，血小板和红细胞输注以及使用广谱抗生素对于患者康复至关重要。另外，这些药物中的大多数会引起非常严重的恶心（称为化学疗法引起的恶心和呕吐（cinv）），虽然不直接导致患者死亡，但在高剂量时难以忍受。不过和任何治疗一样，我们需要衡量化疗的收益和风险，尽管副作用让人不快，我们还是必须权衡杀死癌细胞的利弊。即使化疗导致一些问题，化疗对你的“好”你可能会超过“坏”的副作用。另外化疗不是每个人都会有副作用，有些人会有一部分副作用。即使有副作用，医生这时会给你使用一些药物以帮助防止某些副作用的发生。

四、靶向治疗：精准打击肿瘤的“生物导弹”

癌症靶向治疗是根据肿瘤细胞的突变进行精准打击，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌靶点（该靶点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌靶点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以靶向治疗又被称为“生物导弹”。例如，肺癌最常用的靶向药，易瑞沙就是作用于egfr突变的肿瘤细胞，加速细胞死亡。

图9  靶向治疗

回顾靶向治疗的发展史，1980-1990年外科手术，放疗及两者连用治疗癌症效果已经很好，但这些疗法主要是对局部（未转移）的肿瘤有效。而化疗治疗癌症依靠攻击快速生长，无线增殖的癌细胞这个机制会导致同样具有快速生长能力、需再生的正常细胞（如骨髓、毛囊、胃肠道）也会成为化疗药物的杀伤对象，从而导致化疗副作用大。随着对肿瘤的基础研究不断深入，揭示了肿瘤可被特异性靶向的目标：癌细胞特异性突变的基因及其产物。其中将基础研究成果转化为肿瘤靶向药物最有名的是her-2抑制剂。癌基因neu是由weinburg实验室在1980年代早期在小鼠体内发现的，它的产物是个膜蛋白，weinburg因研究需要制备了其抗体，但却未想到其可能具有治疗价值。1986年基因泰克公司的ullrich独立于weinburg的研究在人中发现了癌基因her-2（是neu的同源基因），然后与加州大学洛杉矶分校的slamon实验室合作检测其实验室保存的乳腺癌患者组织，发现恶性程度高、易转移的乳腺癌患者表达her-2比例高。他们就猜测可能her-2基因可能促进肿瘤发生发展，随后利用基因泰克公司制备的小鼠her-2抗体，在动物实验中证明了her-2抗体抗癌的有效性。这是人们第一次有意识地针对癌症的突变基因进行靶向治疗。不过，基因泰克公司当年对于抗癌药研发并不积极，而ullrich也离开公司。此后her-2抗体在slamon的不断坚持下，由基因泰克公司的carter做出了人源化抗体，就是后来鼎鼎大名的赫赛汀(herceptin)。

图10  赫赛汀

进入21世纪以来，肿瘤的靶向治疗取得了长足的进步，使得过去很多不能治疗的癌症得到有效的控制甚至可以治愈。像索拉非尼和舒尼替尼是多激酶小分子靶向抑制剂中的代表药物，可以同时抑制vegfr1、vegfr2、kit、pdgfr-α等靶点。它们最初是在肾癌、胰腺神经肿瘤和肝癌中观察到治疗活性，而随后的进一步研究扩大了适应证范围，包括了甲状腺癌、软组织肉瘤和大肠癌的治疗。随着分子生物学、药物化学和生物信息学的进步，人们已经在开发更多小分子抑制剂和抗体用于那些难以靶向的肿瘤靶点。除了新药和新靶点的出现外，靶向疗法的开发也离不开最新技术。目前已经有人使用非侵入性液体活检来动态分析肿瘤基因组，对循环肿瘤dna（ctdna）基因分型的研究也进入临床试验，靶向治疗联合放疗和其它疗法也正在不断取得进展。

五、结语

伴随着分子靶向药的诞生，癌症治疗的另一个问题又开始不断地凸显起来：耐药。放化疗无法精确的杀死癌细胞，同时会连带杀伤正常的人体细胞，靶向药又因为过于精准的靶向靶基因，一旦靶点基因发生突变，那么分子靶向药物就会失去作用。很多癌症患者在经过分子靶向治疗之后几年内，都会出现耐药情况。而一旦出现耐药情况，患者的癌症将会进一步的恶化。

随着人们对于癌症的了解不断深入，治疗的观念也在不断地改变，由此推动的，便是人们对于癌症的治疗手段不断革新。然而越是深入了解，医疗研究人员便越是发现传统药物治疗癌症有着不可跨越的壁垒——传统分子类药物在面对狡猾的癌细胞时显得弱小而无助。而在传统的疗法无法带领人们战胜癌症时，人们开始将目光转向人体内的天然抗癌战士——免疫细胞。由此，人类和癌症的战争进入到了另一个层面——免疫治疗，利用免疫细胞杀灭癌细胞。由此诞生的便是肿瘤免疫治疗。这个名字或许对很多人来说都有些陌生，但是说到car-t技术和pd-1抗体，相信知道的人就多了。

全世界科学家通过共同努力，开展合作交流，在肿瘤研究领域不断取得突破，将癌症变成可预防可控的慢性疾病。癌症攻克之路现在似乎不再是遥不可及了。