革命性麻醉药物的曲折问世路
导语：2018年拉斯克•德贝基临床医学研究奖授予约翰（伊恩）•贝尔德•格伦（john(iain) baird glen），以表彰他发现了异丙酚——一种静脉麻醉药。这种麻醉药具有快速起效，无残留副作用的特点，目前在全球都得到了广泛使用。
编译 | 储勤军 徐薇
编辑 | 杨小慢
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拉斯克•德贝基临床医学研究奖旨在表彰那些为推动医学进步作出卓越贡献的个人。2018年，阿尔伯特与玛丽-拉斯克基金会将这一荣誉授予约翰（伊恩）•贝尔德•格伦博士, 以表彰他在麻醉实践方面的贡献。
格伦领衔开发了一种静脉麻醉药——异丙酚，这是麻醉界广泛认可的最具变革性的药物；他还开发了标准化麻醉给药的输液系统，成为麻醉领域的另一突破性进展。这两者的出现，让人们对麻醉的精确性、安全性和耐受性有了更多信心和希望。
寻找全凭静脉麻醉药物
麻醉药物的故事可以一直追溯到19世纪40年代，美国牙科医生威廉姆. 莫顿等人在波士顿首次公开演示了在手术中使用乙醚进行全身麻醉成功地为麻醉状态下的患者实施了手术，这是首次有文献记载的实施麻醉的外科手术。其实早在1840年，davy已经观察到氧化亚氮的镇痛作用，wells于1844年将其应用于无痛牙科。在随后半个多世纪里，全身麻醉的使用持续稳步增长。
首次有文献记载的实施麻醉的外科手术（图源：massachusetts general hospital）
早期的麻醉几乎完全依赖吸入麻醉剂，包括乙醚、氯仿和笑气。但这些药物具有明显的缺点，如起效慢，意识恢复慢且术后常伴有不良反应。此外，某些患者，如易患恶性高热人群，在有些情况下并不适用吸入麻醉。迄今，吸入麻醉剂仍被广泛用于麻醉维持，但通常会先给予静脉麻醉剂以使患者更迅速地进入无意识状态。
静脉麻醉药具有吸入麻醉药无可比拟的优点：起效更快。在20世纪30年代，梅奥诊所的约翰•伦迪（john lundy）首先将静脉麻醉药“硫喷妥钠”应用于临床。在当时，人们发现硫喷妥钠静脉注射液是一种强效的巴比妥类药物，它的麻醉诱导迅速并且具有良好治疗指数（安全性高），但代谢缓慢导致麻醉维持的效果并不好，并且多次使用硫喷妥钠会显著增加患者麻醉恢复时间和不良反应的风险。
硫喷妥钠（图源：wikimedia commons）
尽管硫喷妥钠有明显的缺陷，但因其具备能够使患者快速丧失意识而不伴有兴奋性不良反应的特点，在整个20世纪60年代，它仍然是麻醉诱导的首选药物，并且与新型吸入剂联合使用，进行麻醉维持。与此同时，很多研究者都在寻找能够实施全凭静脉麻醉的药物。
格伦发现异丙酚
伊恩•格伦的创新生涯始于格拉斯哥大学的兽医课题研究。1963年毕业后，格伦在内罗毕大学当了一年兽医外科医生。这时，他意识到自己的兴趣是从事学术研究，而不是继续做一名兽医。1965年，他在母校的小动物外科系获得了讲师职位，这使得他有机会进行兽医研究。
为了提升自己的教学能力，格伦攻读了格拉斯哥大学皇家兽医学院新创建的兽医麻醉专业。期间，他接受了专业训练，不仅保证了教授兽医麻醉课程的专业性，也最终改变了他毕生的研究兴趣。格伦对研究几种新开发的麻醉药尤其感兴趣，其中包括：阿法沙龙及其甾体混合物、镇静剂甲苯噻嗪和氟哌利多。最后，他把博士学位的研究重点转向了可注射麻醉剂的药理学研究。
1972年，格伦加入了英国帝国化学工业公司（ici，后来兼并成为阿斯利康制药公司），成为麻醉药研究团队的一员。该团队旨在寻找一种与硫喷妥钠的麻醉诱导速度相当，但能够快速代谢的药物，从而在重复注射或输注此药来维持麻醉时不会发生苏醒延迟。
尽管ici的化学家正在生产和已知麻醉剂结构类似的新型化合物，但格伦和当时的化学家罗杰•詹姆斯意见一致——他们认为应该重新审视ici现有的化合物。之前研究的一些化合物由于水溶性差（静脉注射必备条件）而被中途摒弃。
“这是个进退两难的窘况，”格伦解释道，“你需要一个脂溶性分子进入大脑，但化合物若是脂溶性，就不能溶于水溶液中，而尴尬的是血液又是亲水性的。”
实现这一目的的一种方法是制备弱酸或碱的水溶性盐，它能够在血中解离成游离酸或碱。格伦领导的团队最初专注于研究许多结构多样的弱有机碱，预计它们的非离子形式具有相对亲脂性，但并没有寻找到候选化合物。
幸运的是，格伦在格拉斯哥大学攻读博士学位期间研究的甾体麻醉药，正是用一种名为“聚氧乙烯蓖麻油”的表面活性剂配置而成的，而聚氧乙烯蓖麻油能够将脂溶性分子溶于水溶液。之后，格伦和詹姆斯筛选出了2,6-二乙基苯酚。这种化合物具有麻醉活性，但是无论其麻醉效力，还是麻醉诱导速度都不足以与硫喷妥钠抗衡。
然而，这一发现将他们的注意力转向了一系列类似受阻酚类化合物，为相关的烷基取代酚的系统评估提供了一个线索。在这种思路的指导下，测试的前3个化合物中，2,6-二异丙基苯酚（异丙酚）就名列其中。
异丙酚（图源：wikimedia commons）
这项寻找化合物的化学研究一直持续到1976年，研究人员对3000多种候选化合物进行了麻醉活性测试，包括300种酚类化合物，但是没有发现一种化合物的效果优于异丙酚。异丙酚能够在保证药效的同时，平衡对机体呼吸循环的影响。
早期的挑战
异丙酚和硫喷妥钠的治疗指数相似，但比硫喷妥钠更有优势：与硫喷妥钠相比，异丙酚可以重复注射给药而不延长恢复时间，没有硫喷妥钠产生的“宿醉”效应。给予异丙酚的小鼠能够在恢复意识3分钟后保持平衡，而服用硫喷妥钠的小鼠需要40分钟以上达到相同的状态。此外，异丙酚作用更强，术后恶心的风险更低；并且由于异丙酚代谢迅速，在重复给药期间，恢复潜伏期也更短。
尽管如此，格伦告诉《临床调查杂志》，“要使公司相信异丙酚的价值并进行新药开发，并不是容易的事情。”
ici制药公司对异丙酚的商业潜力的预测是悲观的，但格伦坚信这个化合物拥有美好前景。
“我不得不去找技术主管谈谈，努力向他解释异丙酚不是硫喷妥钠的翻版。异丙酚由于代谢迅速，是一种可能会被更广泛使用的药物。”他说道。
最终，他成功地让公司相信，异丙酚更适合多种治疗用途，包括：麻醉维持、icu患者镇静和区域麻醉或局部麻醉联合镇静。
由于纯异丙酚是一种油剂，寻找合适的配方导致新药剂的上市延迟了13年。在新药开发的最初试验中，他们将异丙酚溶解于聚氧乙烯蓖麻油，但这种配方并不理想。格伦和同事们利用猪模型进行了一系列的试验，对含有聚氧乙烯蓖麻油的药剂进行了系统的评估，发现聚氧乙烯蓖麻油是导致阿法沙龙、阿法多龙和其他药物相关的类过敏反应的罪魁祸首。
他们随后花了2年的时间寻找一种适合临床使用的替代表面活性物质的配方，最终将注意力转向了乳剂。早期生产乳剂制剂的尝试失败了，但是随着乳剂制造技术的改进，1981年生物学小组与肯特在医药部门达成协议，进行合作，重新开始乳剂制剂的开发工作。经研究证实，利用含有大豆油和纯化卵磷脂的配方来乳化异丙酚，不仅保留了异丙酚的理想性质，而且在猪模型中具有良好的耐受性，这一结果使得该产品能够进入临床实验阶段。
格伦和同事们（图源：the albert and mary lasker foundation）
异丙酚临床应用开发
临床试验最初在比利时进行。但因为使用了以聚氧乙烯蓖麻油为基础的配方，再加上用药并无一致性，记录也不完整，导致试验结果有些混乱。
“一些早期的试验结果真的很令人困惑，”格伦说，“我记得一次例会，我们以5票对4票决定继续开发异丙酚。当异丙酚没有得到开发团队各方广泛支持的时候，（我们）有必要为了它而斗争。”面对公司日益低落的热情，格伦仍在坚持，他提出并成功地对异丙酚进行了乳剂配方的改进。
1983年，格伦从研究部门转到医疗事务部，加入了斯塔克领导的小组，协助同事罗恩•斯塔克和凯蒂•霍普金斯对乳剂配方进行国际试验和临床药理学研究。他对一些特殊患者群特别感兴趣，包括头、颈部或气道需要手术的患者，以及易患恶性高热人群。当他们不便于使用吸入麻醉药，或使用吸入麻醉药会危及生命时，格伦便积极推动他们采用异丙酚进行麻醉维持。
随后的临床试验取得了成功。1986年，异丙酚以得“普利麻（diprivan）”这一商品名进入英国临床市场，首次在麻醉诱导和麻醉短期维持中应用。随后美国食品药品监督管理局（fda）又批准此药可用于长期麻醉维持、重症监护镇静、用于儿童或区域麻醉镇静。
此时，商业化的技术也使得连续、实时的生理监测成为可能，这些生理监测正是我们现在麻醉期间和恢复期间监护的标准。这些生理监测结合药代动力学， 有助于指导用药，使药物最大限度地发挥治疗效果，并促进合理用药。自20世纪60年代以来，药代动力学模型的准确度日益增加，并得到应用，不断完善着安全、有效的用药指导。
随着研究人员开始利用药代动力学模型，开发用于最佳麻醉给药的计算机算法，格伦觉察到提高异丙酚在外科手术中的应用有了新契机。
他组织了一次全世界研究小组间的会议，以确定ici是否应该为异丙酚开发一种以药代动力学模型为驱动的输液设备。
“在会议结束时，我确信靶控输注（target-controlled infusion，tci），会让静脉麻醉的维持更加容易。我又花费了几年的时间来说服ici进行这一领域的开发。”他说。
目标控制输注技术（tci）于1981年被提出，是一种由计算机根据药代动力学自动计算并控制输注速率，从而实现所需麻醉深度的技术。
得普利麻（异丙酚）（图源：药械网）
之后，格伦与加文•肯尼和马丁•怀特合作，负责tci系统的开发和临床评价。该系统基于异丙酚药物代谢动力学，能够安全地进行麻醉诱导和维持。1992年ici同意开发得普利麻靶控输注（diprifusor tci）模块，该模块可安装在任何兼容的商用注射器输液泵上，用来控制异丙酚在血液中达到目标药物浓度并促进调节麻醉深度, 以确保不同手术中的性能一致性。自1996年开始，得普利麻（异丙酚）和得普利麻输注系统的商业营销联合，在全球范围内都得到了广泛应用。
格伦的创新杰作
伊恩.格伦对异丙酚广泛应用的预测是正确的：今天，异丙酚仍然是许多不同医疗操作（包括医疗检查和手术）首选的麻醉药物。尽管他指出异丙酚也有缺点，如部分患者的注射部位可能会疼痛以及原始的乳剂配方易受细菌污染，但整体来讲，他对异丙酚的成功很满意。
“异丙酚值得获此殊荣，就麻醉恢复质量而言，我认为那些早期使用过硫喷妥钠的异丙酚麻醉患者能切身感受到二者的差异。”他说。
格伦也很乐观认为异丙酚将在麻醉实践中得到进一步发展。一方面，得普利麻靶控输注系统还未在美国获批，但他认为，伴随异丙酚作为非专利药物问世，接下来，相应的设备很可能能够在美国上市。另一方面，异丙酚的药物代谢动力学研究仍在进行，尤其是针对儿科患者的研究，这些成果将会持续改善麻醉方式和患者预后。
格伦说，获得拉斯克•德贝基奖是一项“巨大的荣誉和一个巨大惊喜，我认为偶然收获在最初的发现中起着重要作用。我明白我在寻找什么，我做的就是坚持不懈以及克服困难，努力让药物上市。其实，这个奖是属于异丙酚的，它值得获此荣誉。”
（图源：the albert and mary lasker foundation）
格伦认识到异丙酚这种药物的特性会带来麻醉实践的革命性变化。他坚持不懈地推动异丙酚的临床开发，并将其扩展至多个治疗领域，这是他的关键性创新。这种创新极大地改善了每年接受手术的数百万人的全身麻醉质量。由于这些对麻醉学革命性的贡献，拉斯克基金会向伊恩.格雷博士颁发2018年拉斯克.德贝基临床医学研究奖。
参考资料
[1] elyse dankoski. the 2018 lasker~debakey clinical medical research award recognizes john baird glen for the discovery of propofol. the journal of clinical investigation. 2018 ;128(10):4198-4200. https://doi.org/10.1172/jci124375.
[2] john baird(lain) glen. the discovery and development of propofol anesthesia: the 2018 lasker-debakey clinical medical research award. jama. 2018;320(12):1235-1236. doi:10.1001/jama.2018.12756
文章头图及封面图片来源：kevin hackert/bigthink.com
