asco 大会最新进展: 5年生存数据，确认k药治疗的长期效果
撰文 | 张洪涛（宾夕法尼亚大学副教授）
来自微信公号“一节生姜”，授权转载。
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2019年6月2日，在美国芝加哥召开的asco大会上，pd-1抗体药keytruda（俗称k药）的五年生存数据正式公布了。
asco是每年一次的临床肿瘤治疗的盛会，可以说是举世瞩目，而k药的这项数据，也格外受到关注，结果同步发表于《临床肿瘤学杂志》（jco）[1]。
这个数据，来自临床试验keynote-001，患者是晚期非小细胞肺癌（nsclc），使用的是k药单药治疗。这是k药最早开始的临床试验，所以对患者的随访时间最长，得到的这个数据，也是目前史上最长的患者使用k药治疗之后的生存数据。
具体结果是这样的：
一线治疗5年（os）为23.2%（患者101例）；其中pd-l1高表达的患者（肿瘤表达评分[tps]）≥50%），效果更好，达到29.6%；
非一线治疗，从治疗开始计算，5年os为15.5%（患者449例）；其中pd-l1高表达的患者，5年os为25.0%。
图： k药治疗后的生存曲线（图片来自文献[1]）
这些数据如何解读呢？
1.pd-1抗体k药的效果杠杠的
曾经有人质疑免疫癌症免疫治疗的效果，认为这也就是一波商业炒作，除了让患者多花钱进行治疗，也许短期有所获益，但是长期不见得真正有啥用。
目前k药的适应症主要是晚期患者，要想突然有个神药驾着七彩祥云出现，把晚期癌症就都治愈了，那就使劲想吧，因为这也就只能幻想一下。
现实是什么呢？对于晚期患者，延长生命，让患者得到长期生存，把癌症变成一个慢性病，这就是一个很现实的小目标。
5年总生存率就是衡量患者长期生存的一个指标。对于常规化疗来说，nsclc患者5年生存率只有5.5%。
这个现实比较残酷，但确实是免疫治疗到来之前的现实。如今的长期随访结果显示，使用k药，可以把晚期nsclc患者的长期生存率整体提高3倍！
生活中有很多喜闻乐见的“神药”，各种“治愈”，各种包治百病。如果习惯了那些虚假宣传，可能不会觉得今天k药的数据不怎么样，直觉上会这样认为：即便23%的人获得长期生存，不是还有80%左右的人都达不到长期生存吗？
俗话说：一口吃不成胖子。虽然俗话这么说，但是很多人不会意识到胖子是一口一口吃胖的，并不是生下来就这样。
吃胖容易，科学的进步不容易。科学的每一个进步，都要花好多年去实现，然后还要花好多年才能确认。
大家可以这样考虑一下：中国每年的肺癌新增加病例是73万人[2]，其中大约50%是晚期nsclc[3]，以前只有2.9万人在治疗后可以获得5年以上生存；如今有了k药，8.4万人因此就有机会生存超过5年！
你说这效果到底是不是杠杠的呢？
当然，k药确实不是神药，不是任何患者都可以用来作为救命的最后稻草。
2. 哪些人更容易从k药获益？
从发表的结果看，肿瘤pd-l1高表达的患者，从k药的获益会更好，一线治疗后总生存中位数达到35.4个月，5年生存率接近30%，如果是二线以后治疗，5年生存率也可以达到25%。
相比之下，如果肿瘤pd-l1表达不够高（tps 1%～49%），5年生存率在一线治疗后是15.7%，二线治疗后只有12.6%。如果pd-l1几乎不表达，二线治疗后只有3.5%的人可以生存超过5年。
所以，对于肿瘤pd-l1高表达的患者来说，k药治疗性价比是最高的。从统计数据来看，这部分人的比例大约是三分之一。
需要指出的是，pd－l1的表达只是一种筛选办法，如今发现其他的一些生物标记物，如tmb（肿瘤突变负荷）、msi-h（微卫星不稳定性高）、ddr（dna损伤修复）缺陷等，也可以用来甄选对pd－1/pd-l1抗体药敏感的人群。这些指标都是相互独立的，比如pd-l1表达不高的人，如果tmb比较高，也属于对免疫治疗敏感的人群。
此外，如果能坚持使用k药两年以上，获得长久生存的可能性就更高。
虽然这是一个5年生存率的随访，患者并不需要服药5年，如果在服药两年后，只要病情稳定或者缓解，就可以停药。
在所有参加临床试验的患者中，有11%坚持k药治疗两年以上，这些患者（共计60名）绝大部分（85%）在治疗中都获得了缓解，5年生存率也非常惊艳：75%！所以，只要能扛过两年治疗，那获得长久生存就是一个大概率事件。
3. k药到底怎样用？
在美国，k药已经获得正式批准，用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、大b细胞淋巴瘤、肝细胞癌、默克尔细胞癌、肾细胞癌、以及dmmr/msi-h阳性的实体瘤等各种癌症。
对于非小细胞肺癌来说，k药已经推进到了一线治疗，而且不只局限于pd－l1的晚期患者。
正如asco所发表的结果来看，pd－l1高表达的患者，k药单独治疗效果是杠杠的。当然，k药也有副作用，比较常见的是甲状腺功能紊乱和肺炎，但大部分为轻度的症状[1]。值得一提的是，有6%的患者因为副作用停药，实际人数是31人，但其中9人目前仍然幸存，并且有7人的病情仍然处于缓解期。所以，即便是对k药不耐受的患者，也仍然可以获益于治疗。
但是对于pd－l1表达不高或者不清楚表达状况的，可以k药联合化疗进行治疗。在本次的asco大会上，也同时报道了k药联合化疗对转移性非鳞状nsclc患者进行一线治疗的效果。这是keynote-189临床试验的中长期随访结果，平均随访时间为一年半。结果表明，不管pd-l1表达状况如何，k药联合化疗效果都优于化疗，总生存期提高了一倍（mos：22.0个月 vs. 10.7个月），死亡风险减少了38% ～48% (4)。
这数据看着不错，但是真正的优势其实还要更好！在临床试验中，如果化疗组的患者出现病情进展，有些患者就选择了使用k药进行治疗。可见，如果不考虑这些改用k药的患者，k药联合化疗的优势会更明显。
即便化疗组部分患者二线使用k药获益，但是从一线就使用k药的患者，获益还是很显著的。
感觉这就是“本想低调一点，但是实力不允许啊”！
图：k药联合化疗治疗非鳞癌，效果不受pd－l1表达影响。图片来源：文献（4）
上述临床试验不包括有egfr、alk突变的患者，而在k药5年的生存数据中，有这些基因突变的患者疗效都欠佳，生存期中位数和5年生存率都只有不携带突变者的一半。所以，如果是有egfr、alk突变的nsclc患者，靶向治疗还是首选。
在美国，k药不但推到晚期nsclc患者一线使用，还推进到了对更早期的患者进行治疗。2019年4月，k药获得fda批准，用于治疗iii期不可进行手术的患者。只要pd－l1有表达（tps≥1%），k药就可以用于一线治疗，疗效优于化疗。
在今年的asco大会上，一项k药用于胃癌一线治疗的临床研究结果也引起了重视。在这个keynote-062临床试验里，患者都是her2阴性进展期胃癌或者胃／食管交界癌，此类患者目前除了化疗，别无选择。该临床试验比较了使用化疗、k药、k药＋化疗进行一线治疗的效果，发现在pd－l1高表达的患者中，k药单独使用比标准化疗有优势，生存期中位数从10.8个月提高到了17.4个月，2年生存率也从22%提高到了39%。
图：keynote-062临床试验结果（5）
中国是胃癌大国，如果k药能成为胃癌的一线治疗方案，将惠及众多患者。
2018年，k药正式登陆中国。今年3月，国家药品监督管理局批准了k药的肺癌一线治疗适应症，联合培美曲塞、顺铂治疗转移性非鳞状nsclc（egfr和alk阴性）。
中国的癌症免疫治疗虽然有所滞后，但是毕竟开始了！
1. garon eb, hellmann md, rizvi na,carcereny e, leighl nb, et al. (2019) five-year overall survival for patientswith advanced non‒small-cell lung cancer treated with pembrolizumab: resultsfrom the phase i keynote-001 study. journal of clinical oncology:jco.19.00934.
2. chenw, zheng r, baade pd, zhang s, zeng h, et al. (2016) cancer statistics inchina, 2015. ca cancer j clin 66:115-132.
3. cheny, han s, zheng m-j, xue yliu w-c (2013) clinical characteristics of 274non-small cell lung cancer patients in china. oncology research and treatment36:248-254.
4. gadgeel sm, et al. keynote-189: updated os andprogression after the next line of therapy (pfs2) with pembrolizumab (pembro)plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastaticnonsquamous nsclc. j clin oncol 37, 2019 (suppl; abstr 9013).
5. tabernero j, et al. pembrolizumab with or withoutchemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophagealjunction (g/gej) adenocarcinoma: the phase iii keynote-062 study.jclin oncol 37, 2019 (suppl; abstr lba4007).
（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。
