生物学抢了化学诺奖？7位华人弟子、专家齐解读
tomas lindahl教授，图片来自infobae.com
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北京时间10月7日下午5点45分，2015年诺贝尔化学奖揭晓，瑞典医学家托马斯·林达尔（tomas lindahl）、美国科学家保罗·莫德里奇（paul modrich）、美国/土耳其科学家阿齐兹·桑贾尔（aziz sancar）共享奖项，以表彰他们在分子水平阐述细胞如何修复受损dna以及保护遗传信息方面所做的贡献。他们的研究为活细胞如何运转以及在癌症新疗法的探索方面提供了帮助。
托马斯·林达尔（tomas lindahl），瑞典医学家，1938年出生于瑞典斯德哥尔摩。1967年在瑞典卡罗琳斯卡医学院获医学博士学位，1978～1982年，哥德堡大学医学与生理化学教授。弗朗西斯·克里克研究所小组名誉负责人，英国癌症研究所克莱尔大厅实验室名誉主任。
paul modrich教授，图片来自vistazo.com
保罗·莫德里奇（paul modrich），美国人。1946年出生，1973年在美国的斯坦福大学获得医学博士学位，是休斯·霍华德医学研究所的研究员，也是美国杜克大学医学中心的詹姆斯·b杜克生物化学教授。
aziz sancar教授，图片来自diken.com.tr
阿齐兹·桑贾尔（aziz sancar），美国人/土耳其人，1946年生于土耳其萨乌尔，1977年于美国德州大学达拉斯分校获得博士学位，美国北卡罗来纳大学教堂山分校医学院生物化学和生物物理sarah graham kenan荣誉教授。
迟到的诺奖？
“这次诺奖是对几十年来dna修复基础研究的认可。”中国科学院基因组研究所“百人计划”研究员杨运桂在接受《知识分子》采访时表示，这是一项多少有些“迟到”的诺奖。
杨运桂介绍，自上世纪50年代起，托马斯在dna损伤和修复的基础研究方面就做出了很多原创性的工作，是肿瘤生物学dna损伤修复研究领域的先驱和奠基人，被誉为“dna损伤修复之父”。
“那个年代的热门是dna双螺旋结构的解析，但是托马斯很敏感，他觉得dna中除了四个碱基之外，还有别的东西以损伤的形式存在。”杨运桂说，托马斯在观察到这些损伤的同时也开始尝试dna修复的研究。
来自浙江大学生命科学学院教授黄俊告诉《知识分子》，今年诺贝尔化学奖颁发给这三位学者，他们是最早研究dna损伤修复机制的科学家，事实上，这三种修复机制也是我们细胞中最基本的，研究得最清楚的。
值得一提的是，今年的诺贝尔化学奖与杨运桂等中国学者有着不解之缘。杨运桂是托马斯·林达尔的“关门弟子”。而清华大学医学院千人计划教授、美国南加州大学医学院教授李国民，则曾师从保罗·莫德里奇。
得知恩师获得诺奖后，杨运桂非常激动，他第一时间通过email给托马斯发去了贺信。
2005～2008年，杨运桂在英国癌症研究署（cancer research uk london research institute）托马斯·林达尔博士研究室从事博士后研究，并且幸运地成为托马斯指导的最后一名博士后。
杨运桂回忆，大约7年前，他曾跟导师开玩笑说“您贡献这么大，应该拿诺贝尔奖”。当时，托马斯半开玩笑回应说，因为自己是诺奖委会的提名委员，不能提名自己。
说起工作中的托马斯，杨运桂感受最深的是这位科学家的严谨，“但是在生活中，他又对人非常温和、有亲和力，并且风趣幽默，只是跟他接触较少的人不太了解这一点。”杨运桂记忆犹新的是，跟随托马斯做博士后研究的三年间，托马斯对其家庭和生活的关心，两家人由此建立起深厚的友谊。
托马斯曾三次来到中国，最近的一次是在2014年，杨运桂请托马斯参加关于dna修复的会议。而在今年6月17日至21日，杨运桂与其师兄在挪威组织召开了“tomas lindahl conference on dna repair（托马斯·林达尔dna修复会议）”。双方的合作交流一直非常紧密。
“除了他自己的科学贡献之外，我觉得很重要的一点是，他带动了整个领域的发展，并且不遗余力支持青年科学家的发展，只要做得好，他都会很欣赏。”杨运桂说。
2007年11月30日，杨运桂与tomas参加110周年英国皇家学会年会。
李国民告诉《知识分子》，1991年师从保罗·莫德里奇做博士后研究时，实验室核心工作聚焦在dna错配修复与癌症的关系，当时是非常前沿的工作。1993年，当李国民与保罗·莫德里奇合作的人的dna错配修复与癌症研究论文出来时，但是当时通讯不发达，由专人乘坐飞机送到cell杂志编辑部，由于是非常前沿的工作，送论文的人还没有回来，cell杂志就表示文章被收录了。
“文章发表后，大家都认为这个领域的突破性工作迟早会获得诺贝尔奖，没想到今天真的应验了。”李国民说。
有意思的是，李国民当初收到了保罗·莫德里奇和阿齐兹·桑贾尔两人的博士后offer，但李国民感觉阿齐兹·桑贾尔性格与常人不一样，最终来到杜克大学保罗·莫德里奇实验室，没想到两位老师如今同日获得诺奖。
“阿齐兹·桑贾尔到现在还不会开车”，李国民说，而且他平时话也不多。而保罗·莫德里奇则话多得没完，“只有他看到你的实验做得不错，就会跑过来跟你聊天，时间很长，最后只能把他赶跑。但是他对前沿的东西非常敏感，看得也很准。”李国民表示。
巧的是，两个性格迥异的诺奖得主所在的大学相距不过12公里，而且他们都住在教堂山，李国民当时做博后时经常和他们一起聚会。二人渊源颇深，阿齐兹·桑贾尔后来还因为保罗·莫德里奇的帮助也当选为美国科学院院士。
dna修复的工具箱
“我们做生命科学的也好，做化学的也好，很容易忘记在分子层面，dna实际是化学物质，它很容易被各种化学物质损伤，而且 dna在复制自己的时候有30亿个碱基对，不可能不出错。”芝加哥大学教授何川告诉《知识分子》，“dna的修复机制非常复杂，此次获奖的工作之外还有其他的机制，包括今年的拉斯克奖也颁给了另两位发现dna损伤反应机制的科学家。”
加州大学圣迭戈分校（university of california, san diego）副教授王栋告诉《知识分子》，dna分子是人类的遗传物质，如果它的遗传编码有缺失、或有错误，都可能会造成严重影响，因此它的完整性非常重要，但实际上，我们体内细胞的dna物质每天都会因各种原因发生突变，它需要及时修复，因而在漫长的进化过程中，生命体形成了dna损伤修复机制。
这次诺贝尔化学奖颁发给了dna损伤修复领域的碱基切除修复（base excision repair）、核酸切除修复（nucleotide excision repair）、错配修复（mismatch repair）三个细分领域的学者，他们阐述的这些机制对保护我们基因组的完整性很重要。当然，dna损伤修复机制还有很多，目前我们仍在不断发现新的dna损伤修复机制。
在发布会现场，诺奖委员会也介绍了dna修复的研究历程以及三位科学家的贡献。
据诺奖委员会介绍，我们的dna每天因紫外线辐射、自由基以及其他致癌物质而受到损害。事实上，即使没有这些外部攻击，dna分子在本质上也是不稳定的。一个细胞的基因组每天会不由自主地产生成千上万的变化。同时，人体每天都经历数百万次的细胞分裂，在这一过程中dna进行复制，缺陷也会增加。
北京大学生命科学学院教授孔道春向《知识分子》进一步解释，导致dna不稳定主要有两方面的原因，一是因为dna属于化学分子，它自己也会水解等变化，同时也可能于自由基等化学物质发生反应。这就会导致基因不稳定。另外，宇宙射线，比如紫外线也会导致基因不稳定。
我们的遗传物质之所以不会破裂，成为混乱不堪的化学物质，主要归功于不断监测、修复dna的分子系统。2015年诺贝尔化学奖奖励给这三位先锋科学家，他们阐明这些修复机制如何在分子水平运转。
早在20世纪70年代初期，科学家们认为dna分子非常稳定，但托马斯·林达尔认为dna分子以一定速率进行突变，显然这对地球上形成稳定的的生命体并不利。这一观点促使他发现碱基切除修复的分子机制，从而不断抵消dna自身的损伤。
阿齐兹·桑贾尔则绘制出核苷酸切除修复的过程，细胞利用这一机制修复紫外线对dna的损害。修复系统天生缺陷的人暴露在阳光下就会患上皮肤癌。细胞还会还利用核苷酸切除修复机制纠正由致突变物质导致的缺陷。
保罗·莫德里奇揭示了dna复制发生错误时，细胞修复dna的过程。这种错配修复机制将dna复制过程中发生错误的频率降低了1000倍。
孔道春解释道，人体的dna在复制时化学共价键可能会连接在一起，发生碱基错配，这将导致基因极不稳定。假如碱基错配无法得到修复，人类更容易患上结肠癌，理论上而言，碱基错误发生以后，任何癌症都有可能发生，而最容易产生的是结肠癌。因此，莫德里奇的发现对临床诊断结肠癌等疾病有重要意义。
细胞中dna损伤修复机制如何遭到了破坏怎么办？黄俊表示，dna的损伤修复缺失会导致各种疾病的出现，例如，它可能会引起家族遗传性的乳腺癌等疾病。
化学奖颁给了生命科学？
至于今年的诺贝尔化学奖为何颁给生命科学领域的三位学者，北京大学生命科学学院研究员伊成器表示，组成dna的基本单位胞嘧啶每天都会水解，鸟嘌呤也会发生氧化，此外碱基错配以及紫外线都会对dna产生影响，这些变化其实都是核酸在分子水平上的变化，是核酸化学结构的变化。
事实上，这是一个化学和生物学相互结合的领域。王栋也表示，历年来化学奖也不仅局限于化学领域，生物化学也是其中关注领域之一。
dna损伤修复机制重要吗？王栋认为，如果细胞中的dna损伤修复机制受到影响，那么dna会产生大量的突变，它们可能会引起癌症以及其他疾病的出现。而伊成器也表示，毫无疑问，这些修复机制非常重要，因为如果不及时修复，那么我们的细胞很快会发生衰老、死亡或出现包括癌症在内的各种疾病。
dna损伤修复机制这一领域，还有哪些尚未解决的问题？伊成器表示，如果我们能通过对dna损伤的了解，生产出更好的药物，造福人类那就更好了。
dna损伤修复对癌症治疗方面有哪些启示？伊成器表示，正常的细胞有dna损伤修复机制，癌细胞也有dna损伤修复机制，如果我们能够通过对dna损伤修复机制的了解，从而阻止癌细胞dna的损伤修复，那么这可在一定程度上遏制癌细胞生长。
王栋也表示，dna损伤修复也是一个双刃剑，有很多抗癌药，一些药物利用癌症复制比较快以及dna损伤机制的缺失，从而能够杀死癌细胞。
