等了13年，肝癌的标准治疗终于可以升级了
图片来自cancer.gov
撰文 | 张洪涛（宾夕法尼亚大学副教授）
2020年，是见证之年。我们在这一年里，见证了很多大事。
5月14日，《新英格兰医学杂志》（nejm）发表了一项肝细胞癌的3期临床试验结果[1]。这个研究有关全世界百万人的性命，因为它将改变目前肝细胞癌的一线治疗标准。简言之，这个临床研究的结果表明，与现有的最好药物相比，新疗法能将患者死亡风险降低42%。
由此，我们将在2020年见证13年未变的肝细胞癌首选治疗方案易主。
为什么说这是一件大事？因为肝癌给中国造成了巨大的疾病负担。肝癌在中国每年的发病数为46.6万，是新冠肺炎的5倍；死亡为42万，是新冠肺炎的90倍。
现在有专家认为新冠肺炎疫情可能有第二波，也有可能要持续两年。但是，肝癌根本没有波，每年都有那么多，一年365天都有人在患病、死亡。
那这个即将到来的“升级版”肝癌治疗，又是什么呢？
“双剑合璧”，改变肝癌治疗规则
这个最新报道的临床研究imbrave150，是一项在全球进行、开放标签的3期临床试验，患者是无法进行手术切除的肝细胞癌患者，需要进行一线治疗。这个临床研究所要考察的，是“阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗”这样一个“双剑合璧”的联合治疗方案是否比索拉非尼更有优势。
索拉非尼是目前这类癌症的标准治疗方案，“阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗”是一个新的治疗方案，其中阿替利珠单抗是pd-l1抗体药，属于癌症免疫治疗，而贝伐珠单抗则通过抑制肿瘤组织的血管生成而达到抑制癌细胞生长的目的。
在这个试验中，501名患者被随机分配进入“阿特珠单抗＋贝伐珠单抗”组（以下简称“双剑合璧”组）或者索拉非尼组。接受索拉非尼治疗的患者，中位无进展生存期（pfs）为4.3个月；相比之下，“双剑合璧”治疗将中位无进展生存期提高到了6.8个月（下图）。
图片来源：n engl j med 2020;382:1894-905
图片来源：n engl j med 2020;382:1894-905
从上图所示的生存曲线看，索拉非尼组的中位生存期为13.2个月，也就是说此时有一半患者生存。而“双剑合璧”组的中位生存期在作者们分析数据时尚未达到。相比而言，后者的死亡风险降低了42%，而且在统计学上有显著差异。12个月时的总生存率（os），在索拉非尼组为54.6%，而在“双剑合璧”组提高到了67.2%。
在治疗过程中，有18名接受“双剑合璧”治疗的患者出现了完全缓解，即癌症完全消失，占该组人数的5.5%，但是索拉非尼组没有一例出现完全缓解。这个数据其实不需要过多解释，大家都知道，治疗后出现的完全缓解越多，说明药物的治疗效果越好。
该临床研究还对患者的生活质量进行了调查。接受索拉非尼治疗的患者，在治疗3.6个月后，就有一半生活质量恶化。相比之下，“双剑合璧”治疗后的患者，在到了11.2个月时，才有同样比例的人出现生活质量恶化。这意味着总体来看，“双剑合璧”治疗组平均多了7个多月的高质量生存时间。
图片来源：n engl j med 2020;382:1894-905
总结一下，“双剑合璧”在疗效上碾压了索拉非尼，显示出os 和pfs的优势，不但延长了患者的生命，也让患者获得了有良好质量的生命，在不良反应上也没有出现值得担心的问题。根据这份临床研究结果，可以预期“阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗”将替代索拉非尼，成为晚期肝细胞癌的一线标准治疗方案。
作为此项3期临床研究的重要研究者，嘉会国际肿瘤中心主任、哈佛医学院朱秀轩（andrew zhu）教授认为，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗无疑将为晚期肝细胞癌患者提供更有效的治疗手段。同时，朱教授希望在今后的研究中继续探索这个肝癌治疗方案的其它适应人群，更精准地造福肝癌患者。
肝细胞癌的昨天与今天
肝癌是一种非常恶性的癌症。在中国，每年有46.6万新增肝癌病例，有42.2万人因此死亡[3]，中国发病人数和死亡人数都是美国的十倍以上。
肝细胞癌（hcc）是最常见的肝癌（约占85%~90%），主要发生于慢性肝炎（乙型或丙型）或酗酒引起的肝硬化患者中，而中国的肝细胞癌患者，几乎占了全球病例的一半。对于早期可以进行根治手术的患者，肝细胞癌5年生存率为57% [4]，但通常在确诊时，肝细胞癌已是晚期，无法进行根治切除手术。在美国，总体上肝细胞癌的5年生存率只有21.9% [5]。
索拉非尼是一个多靶点的靶向药，已经被批准用于肾癌、肝癌、甲状腺癌等方面的适应证。在2007年进行的3期临床试验中，索拉非尼对无法手术的肝细胞癌显示出了明显疗效：与安慰剂相比，索拉非尼将患者的总生存期（os）从7.9个月提高到了10.7个月[6]。美国fda也随即批准索拉非尼用于不可手术切除的肝细胞癌。从此之后，索拉非尼就成为该适应证的标准一线治疗方案。也就是说，患者在诊断出晚期肝细胞癌之后，就首选使用索拉非尼治疗。
在此后的10多年中，索拉非尼虽然受到各种新药的挑战，但其作为一线治疗的霸主地位，一直没有被动摇，即使两年前仑伐替尼通过非劣效性3期临床试验结果成为一线肝癌治疗的另一种选择[7]。
对索拉非尼的江湖地位发起挑战的，还有贝伐珠单抗，就是新疗法“双剑合璧”组合中的另一个成员。这个抗vegf的抗体，通过阻断vegf的作用，达到抑制新血管生成以及降低血管通透性的效果。但是在肝癌临床试验中，贝伐珠单抗对索拉非尼的挑战一直不成功。不管是单药使用，还是联合化疗、联合egfr抑制剂，贝伐珠单抗对晚期肝细胞癌的治疗效果一直不理想。
虽然一直不成功，但肝癌的研究者一直对贝伐珠单抗不离不弃。最新的研究表明贝伐珠单抗通过抑制vegf通路可以帮助克服vegf引起的免疫抑制，从而在抗pd-l1的阿替利珠单抗基础上进一步提高治疗效果[8]。如今，贝伐珠单抗在与阿替利珠单抗“双剑合璧”之后，终于取得了成功。
肝细胞癌的未来
阿替利珠单抗是pd-l1抗体，属于癌症免疫治疗方案。在早期的临床试验中，阿替利珠单抗也曾单独对晚期肝细胞癌进行过一线治疗，但是效果不如与贝伐珠单抗“双剑合璧”，研究者也因此果断停止了对单用阿替利珠单抗的探索，而在后期的临床试验中聚焦于“双剑合璧”方案。
从副作用来看，索拉非尼组和“双剑合璧”组治疗总体上差别不大。但是，“双剑合璧” 组出现了较高比例的高血压，而且有15%的患者因为不良反应退出了试验。相比之下，索拉非尼组只有10%。
胃肠道不良反应是“双剑合璧”的主要问题。上胃肠道出血的比例，在“双剑合璧”组较高（7% vs. 4.5%)。在临床试验中，排出了患有免疫自身反应疾病、活动性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染，以及未经治疗或未完全治疗的食管或胃静脉曲张患者。这些患者可能不适合“双剑合璧”治疗，或者“双剑合璧”的疗效未知。
这项3期临床试验的另一位重要研究成员、在肝癌治疗领域深耕多年的国家卫健委肝癌专家组组长秦叔逵教授强调：临床医生应该严格评估患者身体状况和肝功能等，治疗策略和用药应该规范，主要参考高级别的循证医学证据，不宜随意进行超适应症使用。
其他的肿瘤免疫治疗抗体药也希望在肝细胞癌的治疗中获得一席之地。但是目前，它们还只是在索拉非尼之后的二线治疗方面有所斩获。如今的临床研究结果则表明，新的晚期肝癌一线标准治疗将出现，索拉非尼的霸主地位将被取代。而江湖的挑战规则也将会改变，未来的疗法挑战的将是新霸主，而不再是索拉非尼。
然而，“双剑合璧”能够继承索拉非尼的江湖，却不一定能继承索拉非尼的辉煌，因为有数个癌症免疫药物联合疗法的临床试验正在进行。“阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗”是否一家独大，还是出现群雄争霸的局面？这将取决于其他临床试验的进展速度，也将取决于其他方案的治疗效果。
注：本文首发于“nejm医学前沿”，作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域，癌症的靶向治疗以及免疫治疗。
编辑制版｜王乐佳
