从今年7月开始，“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭，每月6日通过《知识分子》发布生命科学·巡山报告，聚焦于每个月全球生命科学领域发生的重大事件，分析其来龙去脉，以及对我们可能的影响。
本期生命科学·巡山报告，王立铭带来的是对于三项非常有趣的研究的解读，一个关于微小rna，一个是安慰剂的作用，还有一个关于针灸。有趣的是，这三项研究针对的都是充满争议的问题。撰文 | 王立铭
中国人大概都或多或少受到过 “食疗” 这个概念的影响，也就是通过饮食调节身体状态、治疗疾病。特别是所谓的 “吃啥补啥” “以形补形” 的理念，比如吃红色的大枣补血、喝骨头汤补钙、吃核桃补脑等说法，你一定听说过不少。与此同时，这些说法也是许多科普文章的重点批评对象。毕竟在现代生物学的范畴里，不管吃了什么食物，都要被人体消化系统研磨、破坏、消化分解成非常简单的化学物质，比如葡萄糖、氨基酸、微量元素等，才能被人体吸收利用。不管核桃长得多像人脑，吃下肚子一路消化分解，最后都是一堆生物体需要的最基本的原材料。从这个角度，吃啥补啥、以形补形在逻辑上是不可能的。但是一直以来，生物研究圈子里有一个特立独行的案例给正反双方都出了一个难题——南京大学生命科学学院的张辰宇教授，在过去十年里一直在关注这么一个问题：食物里有一类叫作 “微小rna”（microrna）的化学物质，好像可以躲避被彻底分解的命运，直接被人体吸收，从而调节人体基因的活动，甚至改变人体正常的生理功能。微小rna这一类分子在复杂生物体内非常丰富，人体自己就能生产超过2000种不同的微小rna分子。这类分子结构很简单，长度在20个碱基左右，就是一条核糖核酸片段。我们知道，人体的rna分子主要用来指导蛋白质生产。而微小rna分子的长度太短，不能直接生产蛋白质，但可以通过一些复杂的生物学过程，干扰其他rna分子的作用，影响蛋白质生产的效率。当然，这些说的都是同一个生物个体，一个生物自己生产出来的微小rna分子，能影响自己生产蛋白质的效率，本质上是生命体内部的自我调节机制。但是在2012年，张辰宇实验室发表了一篇在日后引起了巨大争议的论文。他们声称，稻米里含量丰富的几个微小rna分子，特别是一个叫 mir168a 的分子，在人体里竟然也相当丰富。它们可以通过人的消化系统进入血液和人体器官，甚至还可以调节人体一个叫作 ldlrap1 的基因的活性，影响人体的血脂水平 [1]。换句话说，张辰宇他们发现了一个物种之间的远距离调节机制——大米饭当中的微小rna竟然能够直接进入人体，影响人体的基因活动。从逻辑上说，如果张辰宇的研究属实，那食物提供给人体的就不光是简单的营养物质了，还有足以影响人体运行的生物学信息。这样的话，食物和人体的关系就变得非常复杂了。比如，是不是吃啥补啥、以形补形还真可能有那么一点生物学依据？是不是人吃了什么食物，就会受到这些食物当中特殊的微小rna分子的影响，所以人和人之间、人群和人群之间的差异可能是吃的东西不同导致的？还有，是不是转基因食品就更加危险？毕竟那里头除了天然的微小rna，可能还有人工形成的微小rna在发挥无法预测的作用 [2]……这个非常反直觉甚至有点耸人听闻的研究马上引起了各种争议和挑战。从技术上说，rna分子是一类特别脆弱的化学物质，很多人压根不相信大米里的微小rna居然能在蒸米饭的过程中保持完整，还能一路穿越人体消化道被完整吸收。也有人质疑，张辰宇他们在人体内检测到的大米的微小rna，可能是试验样品被污染的结果。平心而论，我自己曾经对这些发现也是充满怀疑的。毕竟生物学的主流认知一直都是，食物会被彻底分解破碎，然后以最简单的形态被人体吸收利用；毕竟食物里的微小rna能直接干扰人体功能，也基本只是张辰宇实验室的一家之言。要知道，科学界一个不成文的规则就是—— 非同寻常的声明，需要非比寻常的证据支持。面对这些质疑，在过去的十年里，张辰宇实验室一直在持续进行这方面的研究。2020年8月17日，他们在《细胞研究》杂志发表了一篇新论文，为我们接近真相提供了非常重要的线索 [3]。在这篇论文里，张辰宇实验室发现，动物体内一个名叫sidt1的蛋白质，看起来专门负责将微小rna分子从细胞外运输到细胞内。而在小鼠胃黏膜细胞的细胞膜上，这个 sidt1 蛋白质含量很丰富。更重要的是，删除小鼠体内这个 sidt1 基因之后，研究者确实发现，小鼠对食物中微小rna的吸收效率大大降低。从这些现象出发，他们提出了一个猜测—— 食物中的微小rna分子，可能就是在胃部被吸收然后进入人体发挥功能的。因为在此之前，我们充其量只是有一些对现象的观察和描述，比如吃了大米饭之后，人体或者动物体内出现了一些本来只应该出现在大米当中的微小rna。哪怕是张辰宇本人，大概也无法解释这个现象到底是怎么出现的。但现在我们知道，如果没有 sidt1，动物就没法吸收和利用食物中的微小rna分子。这反过来可能就说明，在正常情况下，食物当中的微小rna分子确实是可以进入动物体内的，而这个过程需要 sidt1。在问题仅仅停留在观察和描述的时候，争论双方往往会陷入自说自话的僵局。你说你在人体内找到了大米的微小rna，他说他做了一样的实验什么都没看到，我作为吃瓜群众不知道该信谁。就算我自己做了一遍实验，如果没有重复出张辰宇的发现，我也不知道是不是我的实验操作哪里做得不对。但是，发现了sidt1这个蛋白质之后，科学家就可以直接去验证和拓展张辰宇的发现了。比如，我可以去研究一下sidt1这个蛋白质，看看它是不是真的可以运输微小rna分子、是怎么运输的；你可以去看看如果人体缺乏sidt1，是不是就不会吸收微小rna了；他也可以看看别的食物当中，有没有什么其他的微小rna分子也能通过sidt1运输…… 这个充满争议的领域，第一次拥有了一个能够被第三方快速检验、从而一锤定音下结论的机会。当然，我还是得强调一下，对于食物里的微小rna是不是真的能进入人体、干扰人体功能，我其实还是将信将疑的。还是那句话，非同寻常的声明，需要非比寻常的证据。我们常说“孤证不立“，来自第三方实验室的重复和证明是必不可少的。不过我们不妨先畅想一下，如果这个理论得到证实，意味着什么？至少我们可以说，地球生物之间的关系远比我们曾经认知的复杂。比如，羊吃草，人吃羊，人死了之后尸体分解又被草吸收利用，这是一条简单的食物链。传统上认为，在这个过程中，物种之间传递的无非是各种化学物质和能量罢了。但是换一个全新的视角，通过微小rna分子，甚至可能还有别的化学物质，物种之间其实还在传递更加精细和丰富的生物学信息，甚至可以说，物种之间在直接对话。羊吃草的时候，草里的微小rna可能会直接干预羊的生活；人吃羊的时候，羊肉里的微小rna可能会干预人体的活动；人死之后，可能我们体内的微小rna还会影响泥土里微生物和植物的状态。如果这一切得到证实，地球生态系统还真的可以看作一个有机的整体，而人和环境的关系也远远不只是索取和利用那么简单。也许从某种意义上说，人类的世界观都会因此重塑。当然，在畅想这一切之前，我们还是需要先耐心等待来自更多实验室的进一步研究。
“心诚则灵” 的客观证据
说完 “吃啥补啥“，咱们再聊聊第二项研究，它要回答的问题其实也挺魔幻的—— 心诚则灵到底存在不存在？和吃啥补啥一样，心诚则灵也是一个被很多人挂在嘴边，但又不被现代科学和逻辑体系接受的说法。道理很简单，这个说法本质上可能就无法证伪。一个人到底心诚不诚，外人好像根本没有办法客观判断。比如考试之前去拜拜菩萨，考好了可以解释成菩萨显灵，考得不好可以说你烧香的时候不够虔诚。反正怎么说都有理。既然怎么说都有理，那合理的态度就是敬而远之，不跟你打口水仗。不过，在生命科学领域，还真有一个和心诚则灵有关的严肃问题，是不能随便绕过去的。你可能听过这个概念。它说的是，在很多时候，哪怕给一个病人用的是只有淀粉或者生理盐水这样的 “假药”，只要这个人以为自己用的是真药，就能起到缓解病症的效果。因为这个原因，开发新药、做人体临床试验的时候，一般都需要一个步骤，就是开展随机对照的双盲试验—— 让两组病人分别使用真药和安慰剂假药，但不告诉他们自己用的到底是真药还是假药，然后再对比两组患者的病情变化。这种方式能有效排除安慰剂效应的干扰，确认一种新药到底有没有用、有多大用。安慰剂效应的生物学本质至今还不是特别清楚，但我们必须正视它的存在。因为在某些时候，特别是针对像疼痛、抑郁症、失眠这类神经系统疾病的时候，安慰剂效应的强度已经大到了无法忽视，甚至可以和很多真药相提并论的程度。安慰剂效应已经很神奇了？但接下来的事情可能会让你觉得更加不可思议。在某些特定的疾病中，哪怕你直接告诉患者给他用的是没有药物成分的安慰剂，只要你同时告诉他安慰剂效应的存在，竟然也能起到缓解病情的效果。这就是所谓 “非欺骗性安慰剂” 的概念。你看，这种现象是不是特别像心诚则灵？有个东西，哪怕明知道是假的，只要你选择相信，它就能有用。当然，两者的区别是，心诚则灵是个无法证伪的说法，而非欺骗性安慰剂到底是怎么回事，我们还是有机会研究清楚的。想要确认非欺骗性安慰剂的作用，一个传统思路是直接询问患者的感受。打个比方，研究者们可以给患者用非欺骗性安慰剂，比如淀粉做的药片，过一阵子问患者感觉是不是好点了。这样的研究其实做过不少，确实发现有不少疾病、不少患者哪怕明知道用了假药，也会觉得自己好转了。但是，这类研究的一个大问题在于，我们不知道患者说自己好转了的时候，他是不是真的好转了。毕竟人是复杂的智慧生物，我们怎么知道这些患者不是怕研究者们失望而故意迎合？不是病情本身就在慢慢好转？或者人的大脑实在太善于脑补，以至于这些患者虽然病痛依旧，但是自己骗自己好转了，以至于自己都信了？换句话说，我们缺少一个不依赖于患者主观描述的客观指标，来证明非欺骗性安慰剂效应是真实存在的。2020年7月29日，来自美国密歇根大学等机构的研究者在《自然-通讯》杂志发表了一篇论文，第一次用客观证据证明了非欺骗性安慰剂效应的存在 [4]。心诚还真就能灵 。
他们找一群大学生作为受试者，让他们看电脑屏幕上随机出现的图片。有些是不带感情色彩的图片，比如一个皮球、一栋建筑；有些则是带有强烈负面刺激的图片，比如一个怪物头像、一个血淋淋的伤口、一个灾难现场等。然后，让学生们给自己的情绪打分，感觉越不舒服，分数就打得越高。这是一个主观指标。同时，他们还给学生们做了一个脑电图的记录，测量他们被强烈情绪刺激所激发的脑电波信号（晚期正电位，late positive potential）。这是一个反映情绪的客观指标。
总体来说他们发现，看了那些惊悚可怕的图片之后，不管是主观还是客观指标，这群受试者的情绪状态都发生了明显的波动。这个不奇怪。那么，如何验证非欺骗性安慰剂的作用？研究者是这么做的：
在实验开始前，研究者们会往每位受试者的鼻子里都喷点生理盐水。区别在于，对于其中一半的受试者，研究者们仅仅告诉他们鼻子里喷盐水是试验必需的常规操作；而对于另外一半受试者，科学家们明确告诉他们，我给你喷的是盐水没错，但是请把它当成安慰剂，你只要相信，它就能让你等会儿情绪不那么难受。就这么一点差别。
结果发现，不管是主观的情绪状态打分，还是客观的脑电波指标的测量，后面这一组学生的情绪状态都变好了。也就是说，这些学生明知道自己用的是生理盐水，但是只要他相信这东西管用，甚至只要他听说了这东西可能会有用，就真的会有用。非欺骗性安慰剂的效果第一次得到了实打实的证明。这当然是个非常开脑洞的发现。我想，它的价值并不是结束了一个问题，而是开启了更多的问题。比如，从脑科学的角度发问，这种明知道一个东西是假的但仍然会对它产生积极反应的现象，背后的原理是什么？是人脑的某种本能反应，还是人类特有的理性思维的结果？人和人之间、文化和文化之间、不同年龄的人之间，这种现象会不会有强弱之别？会不会有些人特别容易心诚则灵，而有些人天然对此免疫？这些人之间的差别又是怎么来的？是先天遗传，还是后天学习？还有，从医学的角度来说，安慰剂效应，特别是非欺骗性安慰剂效应的客观存在，其实有正反两方面的作用。从不好的地方说，这种效应让我们很难判断一种药物的真实效果到底如何，一定要借助随机对照双盲实验才能排除安慰剂效应。这本身就是一件费时费力、投入巨大的事，当然会增加新药开发的成本。甚至近年来还有一些研究发现，安慰剂效应好像有越来越强的趋势。换句话说，新药开发的门槛也因此越来越高了。但是从好的地方来说，既然安慰剂效应真的存在，那么如果能利用它来缓解病痛，很可能是一个成本低、安全性高的好办法。说得直白一点，对于那些吃一片淀粉药片、喷一点生理盐水就能治的病，我们就不需要再去开发药物了对不对？而且，如果搞清楚了安慰剂效应的生物学本质，也许还能进一步强化它，让它更好地帮助我们治疗疾病。这当然是一个特别值得继续研究的方向。
我要讲的第三项研究，针对的也是一个挺玄乎，而且特别容易引起争吵的话题——中医。更具体地说，是中医当中的针灸。虽然中医这个话题太大、争议太多，但是一直以来，很多人都在努力把它纳入现代科学体系。其中最重要的两个方向，一个是用化学手段分析中药，从传统中草药里提取单一的有效成分并开发成药物。其中包括青蒿素、麻黄碱等成功案例，咱们这里就不多讨论了。另一个是对针灸的研究，特别是搞清楚在什么部位、什么时间、用多大强度的针刺，能起到什么效果，这种效果又是如何实现的。2014年，一项发表在《自然-医学》杂志的研究，首次发现了针灸对于败血症的治疗作用。败血症是一种人类世界里死亡率很高的疾病，往往由全身性的细菌感染引起。人体免疫系统没有能力及时清除细菌，导致全身各个器官严重的免疫反应，引发持续的高烧、肝脾肿大、神智涣散乃至死亡。研究者们在小鼠身上模拟了人类败血症后发现，在小鼠的足三里穴，也就是小鼠后腿膝关节下面4毫米处的一个特定位置，插入很细的电极并通电刺激，模拟针灸的效果，可以有效缓解小鼠的败血症症状，降低死亡率 [5]。到了2016年，研究者们在人体当中也发现了类似的现象。用电针刺激人体迷走神经，能够有效降低身体的免疫反应，缓解类风湿关节炎的症状 [6]。从某种程度上说，这些研究已经部分证明，针灸这门古老的技艺可能确实有一些临床价值。但是从根本上说，我们还不太清楚针灸到底是通过什么生物学过程发挥作用的。在中医理论里，经络是运行气血、贯通人体五脏六腑的通道，而穴位则是经络上重要的节点。只有在特定的穴位下针，影响特定经络的运行规律，才能起到预想的作用。但是，现代生物学并没有找到所谓的经络、穴位这种东西到底有没有可靠的物质基础。既然不知道穴位到底是什么，在不同地方针灸到底有什么区别，也就成了一个悬而未决的问题。2020年8月12日，美国哈佛大学的科学家在《神经元》杂志发表论文，部分的解释了针灸的作用基础，特别是通过两个不同穴位的比较，解释了为什么针灸不同穴位能起到不同的作用 [7]。这项研究的设计非常复杂，这里我为你提炼一下精髓。简单来说，哈佛大学的马秋富实验室重点关注了两个穴位—— 位于小鼠后腿上的足三里和位于小鼠腹部的天枢穴。他们发现，用电针刺激天枢穴或者足三里，都能很好地减轻小鼠的败血症病情，把患病小鼠的死亡率降低2/3。但是两个穴位对针灸的反应，却存在很微妙的区别。具体来说，刺激足三里只需要0.5ma的微弱电流，而且不管是小鼠得败血症之前预先刺激，还是得病之后再刺激，治疗疾病的效果都不错。相反，如果刺激天枢穴的话，就一定要3ma的高强度电流才管用，而且一定要发病前预先刺激，发病以后再刺激反而会让病情恶化。换句话说，下针的部位、下针的强度和下针的时机，三者共同性决定了针灸的效果。而这些指标，对于针灸技艺特别重要。从这个角度说，这项研究虽然不能说是给传统针灸技艺背书，但至少说明传统针灸经验里的很多关注点可能还真是有现实意义的。马秋富教授的团队对此做出了一些解释。他们证明，在不同的部位下针，激活的是不同的神经系统的组成部分。低强度刺激足三里，能够通过迷走神经系统刺激肾上腺分泌多巴胺等神经信号分子，起到降低炎症反应的作用；而高强度刺激天枢穴，则是通过刺激脾脏去甲肾上腺素的分泌来调节炎症反应。如果分别杀死这些神经细胞，针灸这两个穴位的作用就会消失。换句话说，所谓的不同穴位，就是能够和不同的神经系统产生联系的身体位置。这样看来，传统医学里那么多的穴位、复杂的针灸手法，可能是为了保证在合适的时机、合适的位置，对人体的神经系统进行合适强度的刺激。这应该是生物学家能对针灸做出的比较合理的解释了。当然，传统医学主要是对经验的总结。既然是对经验的总结，里面一定是鱼龙混杂，因为古代医生很难判断什么经验是真正有效的、什么经验仅仅是偶然的巧合甚至是完全错误的。打个比方，一包草药煮好喝下去，或者一针扎下去，患者觉得舒服多了，很多时候医生们并不知道到底是草药或者针灸的作用，还是安慰剂效应，又或者患者的疾病本来就会慢慢好转。也正是因为这样，很多研究者一直努力用现代科学和医学的逻辑，重新梳理和检验传统医学的经验，去粗取精，去伪存真。就拿这项研究来说，对于我而言，一个特别重要的启发是该如何定义穴位。传统医学的实践里，很多穴位的具体位置是挺模糊甚至存在争议的。比如足三里，大致位置在膝盖骨外侧下方凹陷往下约4指宽的地方。不同的患者、不同的医生，可能找到的足三里位置都有细微的差别。还有些穴位，甚至不同医书的记载都无法统一。既然如此，我们有没有办法给穴位做出一套客观的定义标准？以足三里和天枢穴为例。现在我们知道，这两个穴位能够激活不同的神经系统组分、降低炎症反应。可它们到底是怎么和不同的神经系统组分联系起来的？是不是因为这两个穴位的皮肤下面分布着很多特殊的神经末梢，能够传递特殊的神经信号？如果确实如此，穴位的位置是不是可以干脆根据这些神经末梢的分布来定义？做个ct扫描就能定位，不需要用类似几根手指宽这样的模糊描述了。类似的，我们是不是还能发现一些新的穴位，也就是那些和特定神经系统有紧密联系的身体表面部位？还有，除了减少炎症反应，刺激穴位还有没有别的功效？这些功效背后的原理是什么？除了刺激神经系统，穴位还有没有别的作用机制……你看，这就是这项研究令人兴奋的地方。就像屠呦呦根据传统医书的记载，从青蒿里提取出了疟疾特效药青蒿素一样，也许从这项研究开始，我们也将慢慢把传统的针灸技艺里的精华纳入现代化的系统中来。
另外，还有件事儿我想提提。刚刚过去的这个月，“硅谷钢铁侠” 埃隆·马斯克（elon musk）又一次刷了屏。他旗下的neuralink公司开了一场发布会，在猪的脑袋里植入了可以无线传输和充电、方便安装和拆卸的脑机接口芯片。马斯克号称，这种芯片一次能够读取和改变上千个神经细胞的活动，未来能让瘫痪病人重新行走，让盲人复明，让人们方便地通过芯片控制电脑、驾驶汽车。马斯克是天生的鼓动家和梦想家，不少人已经被他描绘的未来图景打动了。但是我必须得说，目前脑机接口最大的障碍，其实在于基础理论—— 我们还不理解大脑到底是怎么工作的。人的一个感觉、一个想法、一种情绪，到底是以什么样的方式记录在人脑860亿个神经细胞中的，我们知道的非常有限。既然如此，想要读取大脑里的记忆也好，给大脑输入一个知识也好，其实我们都还完全不知道从何做起。即便能够用电极采集大量神经信号，如果不会读也没法写，当然也就没法利用了。但是与此同时，我也仍然觉得 neuralink 在做非常重要的工作，也不能说马斯克讲的就纯粹是吹牛。特别是新发布的技术在工程方面做出了巨大的改善，让在大脑植入芯片这件事变得前所未有的简单和方便，可能安全性也做得不错。换句话说，neuralink 的工作大大降低了在动物和人脑中插入芯片、读取大脑神经细胞活动信息的门槛，让更多的科学家能够做这样的研究。可想而知，伴随着这些技术的推广，我们会拥有越来越多的大脑活动信息，也许积累到一定程度，我们就会真正获得大脑工作的基础理论。这是一个从量变到质变的积累过程，类似于在大量数据的加持下，人工智能人脸识别的正确率才有了本质的提升。从这个角度上说，neuralink 的工作虽然有不少吹牛和夸张的成分，但是也实实在在提供了把吹出来的牛变成现实的路径。这条路上将会走出什么样的奇迹，我们还需要拭目以待。参考资料
[1]https://www.nature.com/articles/cr2011158
[2]https://www.nature.com/articles/nbt.2737
https://www.nature.com/articles/nbt.2741
https://www.nature.com/articles/d42473-020-00228-3
[3]https://www.nature.com/articles/s41422-020-0389-3
[4]https://www.nature.com/articles/s41467-020-17654-y
[5]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc3949155/
[6]https://www.pnas.org/content/113/29/8284
[7]https://www.cell.com/neuron/home
