人类基因组计划20年后,我们开始觊觎“上帝”的角色
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20年前,我们对基因的了解还很有限,以至于当人类基因组草图公布的时候,引起了全球的瞩目,从电视到报纸,媒体在连篇累牍地报道该事件。20年之后的今天,我们不再满足于发现新的基因,而是编辑或改写基因,了解人的生老病死,改良作物品种,我们甚至还创造出了此前从未出现过的基因。从某种程度上来讲,我们在扮演造物主的角色。
本文就带你回顾当年激动人心的人类基因组计划,它是如何从一个雄心勃勃的开端,走到踌躇不前、困难重重的中间,最后还是取得了一个皆大欢喜的结果。下一个20年,我们能对基因做些什么,会有哪些惊喜的发现?
撰文 | 计永胜
责编 | 叶水送
2021年2月,《科学》(2月5日)和《自然》(2月11日)杂志出版人类基因组计划专刊,以纪念人类基因组草图发表20周年。
1953年,克里克和沃森发现dna的双螺旋结构;1977年,沃特·吉尔伯特(walter gilbert)和弗雷德里克·桑格(frederick sanger)发明了dna测序的方法。
基因组学研究里程碑事件,图片来自lehigh.edu
随后,包括ebv病毒在内的一些简单生物的dna序列被测序成功。虽然有一些科学家建议对人类基因组进行测序,但面对人类基因组30亿碱基对的庞大规模,持续性的研究经费成为摆在研究人员面前的难题。
1986年3月,美国能源部(doe)在新墨西哥州的圣塔菲(santa fe)召开会议,讨论人类基因组测序计划。诺贝尔生理或医学奖获得者罗纳托·杜尔贝科 (renato dulbecco)在《科学》杂志发表文章指出,对人类基因组的测序将成为肿瘤研究的关键转折点。
同年6月,加州理工学院莱诺·伊·胡德(leroy e. hood,1987年的拉斯克医学奖获得者)和劳埃德·史密斯(lloyd smith)改进了程序繁琐的sanger测序法,发明了世界上第一台dna自动测序仪。
可以说,不管是从现实需要还是凯发k8一触即发的技术支持,对人类基因组进行测序的时机已经相对成熟。
1990年4月,美国国立卫生研究院(nih)和能源部共同发布人类基因组5年计划,该计划包括人类及模式生物基因组的测序和图谱绘制、数据收集和分析支持(算法改进、软件设计开发等)、技术研发和转让等。
同年8月,nih开始对四种模式生物进行基因组大规模测序,包括山羊支原体(mycoplasma capricolum)、大肠杆菌(escherichia coli)、秀丽隐杆线虫(caenorhabditis elegans)和酿酒酵母(saccharomyces cerevisiae)。两个月后,nih和能源部“对了对时钟”,正式宣布10月1日为“人类基因组计划”官方正式起始时间。
自此,先后由美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与、被誉为生命科学“登月计划”的“人类基因组计划”正式踏上征程,这一走就是将近13年。
当然,这期间也出现一些“插曲”,例如生物学家、“科学狂人”克雷格·文特尔(john craig venter)因为与“人类基因组计划”团队在基因组测序数据分享政策方面存在分歧,一气之下离开了nih,并于1998年5月成立赛莱拉(celera)生物技术公司,宣称将在3年内完成人类基因组测序工作。于是nih不得不提高效率,加快进度,以免被文特尔抢先。实际上,这种“竞争”也推动了“人类基因组计划”更加快捷地进行。
最终的结果还是皆大欢喜的(注:在很多人看来,赛莱拉赢得了这场竞赛),国际人类基因组测序联盟和赛莱拉生物技术公司分别于2001年2月15日和2001年2月16日在《自然》和《科学》杂志发表人类基因组草图。
克林顿宣布人类基因草图完成,图片来自heterodoxology.com
“人类基因组计划”最终完成是在2003年4月,宣告“后基因组时代”到来。那么,“人类基因组计划”对当今科学研究有哪些影响?
美国西北大学网络科学研究所亚历山大·盖茨(alexander j. gates)等人在2月11日《自然》杂志撰文指出,“人类基因组计划”大大提升了我们对基因及其调控元件的认识,并协助研究人员确定众多药物的靶点[1]。
“人类基因组计划”最显著的特点就是数据量庞大,项目实施的13年中,得到“注释”的基因数量迅猛增加。自2001年开始,每年关于蛋白编码基因的学术论文数量在10000到20000篇,只要集中在cd4、tp53、tnf和egfr等明星基因上。这都得益于“人类基因组计划”将数据获取方式由“单钩钓鱼”改为“细网捞鱼”。
近30年,数个人类“明星基因”论文发表趋势,从图中可看到hpg计划成功后,论文发表数量猛增
“人类基因组计划”还进一步确定了基因组中非编码序列的生物重要性。这些序列的改变不会影响蛋白的序列,但会干扰蛋白表达的网络,进而影响生物学功能。
2000年之后,科学家对基因非编码区域的了解兴趣一直未减
在2001年之前,明确某种药物全部蛋白靶点的概率不到50%。“人类基因组计划”完成后,美国每年通过的药物几乎都有清楚的作用靶点说明。
“人类基因组计划”不仅促进了生物学和生物医学的发展,而且积极深化了多学科合作的“大科学”融合。
自本世纪初,信息科学和计算机科学的发展更加迅速,“人类基因组计划”就是遗传学、生物化学、分子生物学和信息科学深度合作的成功案例,此后各类“组学”出现,共同构建生命科学的“大数据”时代。
与此同时,随着计算机算法的不断更新迭代、测序成本的逐渐降低,个人基因组学正在走进人们的日常生活。基因组测序的大众化更有助于我们了解人类自身遗传的多样性,最终服务医学发展,保障人类健康。
20年后,当我们回顾人类基因组计划时,人类已不再满足发现基因,而是修饰基因、编辑基因,甚至是创造一个此前从未出现过的基因。下一个20年,我们还能对这些人类基本的遗传单元做些什么呢?至少我们已感受到了当下基因治疗正如日中天地发展着,我们正在收获“人类基因组计划”当年播撒的果实。
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作者简介
计永胜,中国科学技术大学生命科学与医学部青年讲师,曾担任安徽医科大学副教授,威斯康星医学院癌症中心做博士后。
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参考资料
alexander j. gates, deisy morselli gysi,manolis kellis & albert-lászló barabási.a wealth of discovery built on the humangenome project — by the numbers. nature 590, 212-215 (2021). doi:https://doi.org/10.1038/d41586-021-00314-6
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