新的渐冻症小鼠模型,或可揭示新的发病机理-凯发k8一触即发

  新的渐冻症小鼠模型,或可揭示新的发病机理-凯发k8一触即发

新的渐冻症小鼠模型,或可揭示新的发病机理

2020/05/08
导读
在这项研究中,研究者提出了如何更好地利用动物去模拟迟发性的神经退行性疾病的新思路。

一个渐冻症(als)患者坐在图片的中央,在他上方是形如中枢神经系统的阴云,其中含有应激颗粒(点)的彩色神经元正在威胁患者健康。大写字母 als构成的闪电代表病人所遭受的应激刺激,它造成彩色雨滴(雨滴取自张雪等人在脑内记录到和重构的应激颗粒),威胁到病人的生命。

(图片由作者提供)。

 

撰文 | 缓步、右岸

责编 | 叶水送

 

肌萎缩侧索硬化症(als)是一种罕见的神经退行性疾病,人们通常用“渐冻症”这个词汇来形容,相信大家并不陌生。两年前逝世的著名物理学家霍金,也因其与该疾病相搏斗的一生,使这种让人无可挽回地逐渐失去运动能力、走向死亡的顽疾更加广为人知。无论是为患者本人,还是患者的家属,渐冻症都会带来巨大的精神痛苦和经济压力。

 

目前,人们对渐冻症的致病机理已经有了一定程度上的了解。在分子层面,有多个与渐冻症相关的致病突变基因(sod1、tdp43、fus、c9orf72等)被发现,尽管如此,人们对这种疾病如何致病还了解的相当有限,迄今尚未开发出有效的治疗手段和药物;也正是因此,厘清渐冻症的发病机理,对于寻求行之有效的凯发k8一触即发的解决方案有着指导性作用。

 


近日,清华大学医学院贾怡昌课题组在国际知名的神经科学杂志brain上发表了关于fus突变蛋白如何导致渐冻症的最新研究成果。研究者利用小鼠建立了全新的als小鼠模型,并在此模型上首次提供了应激颗粒的错误加致病的体内证据。

 

研究者在找到als突变基因后,一直希望在小鼠上更合理地模拟als疾病的发生发展。而既往的小鼠疾病模型,主要是通过转基因的方式过表达突变蛋白 1,2。而事实上,als病人只携带一个点突变,蛋白的表达量并没有改变。因此,贾怡昌课题组及其合作者首先建立了一个只携带als点突变的小鼠模型。相较于先前建立过量表达疾病突变蛋白的小鼠模型,该模型小鼠的表现出异常症状的时间更晚且相对更轻微,并没有在运动神经元中产生类似als病人的病理表型;然而,在给予慢性氧化应激处理的条件下,小鼠在亚细胞水平以及运动行为水平均会展现出显著的患病症状,包括致病蛋白在细胞质中异常聚集,以及运动能力的显著下降。这些疾病特征与人类的渐冻症的特征高度相似,很好地解释了基因突变和环境因素对疾病进程的共同作用。

 

在这一模型的基础上,研究人员进一步阐述其机制,即细胞内的一种压力响应机制——应激颗粒机制的异常,可能是导致渐冻症的重要原因。贾怡昌表示,“应激颗粒代谢紊乱可能存在于多种神经退行性疾病,包括额颞痴呆,阿尔茨海默病,帕金森病等”。

 

事实上,与应激颗粒相关的压力响应机制在真核生物的细胞中普遍存在,在接收到环境中的应激压力信号后,细胞质中的rna结合蛋白,包括als致病基因编码的蛋白tdp-43和fus,会与mrna、核糖体小亚基相结合,在细胞内形成较大的聚集体,也即应激颗粒(stress granule),与细胞质的其它部分相隔离,使得先前的蛋白质翻译等活动暂时停止;而在应激压力信号消失之后,应激颗粒也消失 3。

 

脑内应激颗粒加工异常促进神经元消失。tia1-egfp的荧光信号用以标记和持续观察脑内同一神经元的应激颗粒。pre,氧化应激处理前;2…72hrs,氧化应激处理后小时;3ws,处理后三星期。c/c,纯合突变小鼠。recovered,在处理三星期后应激颗粒恢复到氧化应激处理前的水平;disappeared,在处理三星期后tia1-egfp阳性神经元消失。

 

虽然应激颗粒的错误加工被认为可能参与als的致病,但是没有可靠证据显示应激颗粒是否会出现在神经退行性疾病的脑内,以及其错误加工是否致病。贾怡昌课题组及其合作者通过可视化,追踪了活体小鼠脑内应激颗粒加工过程。在氧化应激条件下,突变体小鼠的运动皮层出现更多tia1-egfp阳性应激颗粒,更多的tia1蛋白进入应激颗粒(见上图)

 

更为重要的是,在应激压力诱导后,突变小鼠的运动皮层有tia1-egfp阳性神经元消失,而这些消失的神经元具有更为严重的应激颗粒代谢紊乱,提示als突变神经元的命运与其应激颗粒形成的数量、体积、以及rna结合蛋白表达量直接相关。

 

总的来说,在这项研究中,研究者提出了如何更好地利用动物去模拟迟发性的神经退行性疾病的新思路;他们的工作提示应激环境因素以及神经元应激反应紊乱可能是包括als在内的一大类神经退行性疾病的重要致病原因。

 

对于这项研究,研究者未来将开展哪些工作?贾怡昌表示,“将进一步探究应激颗粒紊乱的脑内机制,开发药物清除和抑制脑内不正常的应激颗粒”。


参考文献
[1]wegorzewska, i., bell, s., cairns, n. j., miller, t. m. & baloh, r. h. tdp-43 mutant transgenic mice develop features of als and frontotemporal lobar degeneration. proc natl acad sci u s a 106, 18809-18814, doi:10.1073/pnas.0908767106 (2009).
[2]mitchell, j. c. et al. overexpression of human wild-type fus causes progressive motor neuron degeneration in an age- and dose-dependent fashion. acta neuropathol 125, 273-288, doi:10.1007/s00401-012-1043-z (2013).
[3]taylor, j. p., brown, r. h., jr. & cleveland, d. w. decoding als: from genes to mechanism. nature 539, 197-206, doi:10.1038/nature20413 (2016).
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