栗占国：系统性红斑狼疮新型免疫治疗获新突破
►栗占国，北京大学医学部风湿免疫学系主任，北京大学人民医院风湿免疫科主任。
编者按：
8月9日，北京大学人民医院栗占国课题组与澳大利亚monash大学合作，在国际上首次应用低剂量白细胞介素-2（il-2）治疗系统性红斑狼疮获得成功。研究发现这种新型免疫治疗方法可有效控制红斑狼疮患者的病情，并同时证明了il-2调节免疫平衡、治疗系统性红斑狼疮的机制。相关研究成果发表在《自然·医学》（nature medicine）。
撰文 | 吕浩然
责编 | 叶水送
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系统性红斑狼疮（简称sle）是一种复杂的系统性自身免疫病，过去称为“胶原病”，曾被认为是“不治之症”，该病女性多发、患病率高、预后差。
目前sle的治疗多以激素和免疫抑制剂为主，病人常出现感染、骨质疏松、糖尿病和高血压等不良反应。栗占国所带领的课题组经过多年的努力，发现低剂量白细胞介素-2（il-2）在治疗中显示出了非常好的效果，对大多数病人都产生了显著的疗效。而且，避免了激素等导致的常见毒副作用。
系统性红斑狼疮最典型的症状是面颊部出现红斑，俗称“蝴蝶斑”（butterfly rash），而“狼疮”名字的由来是因为18世纪的人们认为该病的面部红斑表现像被狼咬伤所致。
通俗地讲，患有sle的患者，其免疫系统会将体内正常的机体“误认”为病毒、细菌等“入侵者”并加以攻击，造成一系列器官和系统病变，严重时可造成患者死亡。值得一提的是，据相关研究显示，在世界范围内系统性红斑狼疮的发病率大约是20-70例/10万人，且呈现“女多男少”的特征：年轻女性的发病率是男性的近9倍，这主要与人体内的激素有关。
据栗占国介绍，sle虽然称不上是绝症，“但确实是一种很不好治疗的疾病”。和其他自身免疫疾病一样，免疫系统攻击自身细胞和组织，导致炎症和组织损害，可能影响的器官非常广泛，包括心脏、肺、肝、肾、关节、皮肤、血管以及神经系统等。其临床症状常常表现为易疲劳、失去食欲、轻微感冒、感光反应变得异常敏锐、面部皮疹、口鼻部溃疡、肌肉疼痛、关节炎、胸膜炎、心包膜炎以及肢端缺血等等。
病人多表现为病情的加重与缓解交替，反复发作，通常无法预知发病时间。大量研究表明，sle的发病与体液免疫和细胞免疫功能紊乱有关。
在sle的治疗上，目前已知的治疗药物大多只能缓解患者的症状，况且这些药物并不是用于专门治疗sle的药物，仅为非适应症（off-label）用药。迄今为止，仅有贝利木单抗被美国食品与药品监督管理局（fda）批准上市，用于sle的治疗，然而其临床疗效也仍有一定局限。
而此次发现的低剂量il-2治疗是sle治疗途径中的一个“新利器”。据该研究的第一作者何菁副教授介绍，sle患者体内存在的免疫失衡主要表现为效应性和调节性cd4 t细胞的失衡，而这些t细胞亚群受il-2调控。基于这一理论基础，课题组首次在临床上应用低剂量il-2治疗sle取得良好疗效，并揭示了其调节免疫平衡的机制。
“治疗sle的很多方法、途径都可以进行改善，但是现在能够看到的sle总体的治疗情况却并不令人满意。这也是为什么我们发现il-2可以治疗sle之后，这一结论在很多的医院和研究机构都得到了足够的重视”，栗占国说道。有研究者表示，栗占国课题组的这一重大发现，为临床免疫性疾病的诊疗带来全新的理念，具有里程碑式的意义。
在这项研究中，研究者入组难治或复发的活动性系统性红斑狼疮患者（病情活动度sledai评分>8分）。在给予低剂量il-2治疗后，患者的临床症状及化验异常得到显著改善。患者体内的调节性t细胞（treg）水平升高，而致病性滤泡辅助性t细胞和分泌炎性因子il-17的辅助性t细胞水平降低，免疫系统失衡改善，同时多种自身抗体的滴度逐渐降低，反映病情活动程度的sledai评分也显著下降。
何菁指出，系统性红斑狼疮患者体内存在免疫失衡，主要表现为效应性和调节性cd4 t细胞的免疫失衡，而这些cd4 t细胞亚群受il-2调控，“正因为sle患者体内存在受il-2调控的t细胞亚群免疫失衡，我们由此发现了il-2治疗sle的有效机制，以此为基础，我们的研究成果才得以发表”。
多年来，栗占国及其所在团队便一直致力于攻克风湿免疫类疾病。
目前，sle等风湿免疫疾病的致病机理并没有得到完全阐释，而患者的数量却十分庞大。相关数据表明，风湿免疫类疾病已有超过5000万患者，80%的患者缺乏正规的规范治疗。其中，2015全国多中心大样本的类风湿性关节炎（ra）流行病学诊治现状及社会负担调查（23个省市）显示，ra的患病率为0.28%，致残率为50.3%，而缓解率仅为15.3%，患者诊疗费用达到了8078元/年。
面对上述复杂的情况，栗占国及其所带领的团队在解决患者病症的同时不断广纳人才，一手抓临床、一手搞科研。目前，该团队已有近20名教授、副教授pi，具有国内一流、国际前沿的临床及研究实力和积累。除此次的低剂量il-2治疗sle成果之外，近年来，该课题组在风湿免疫领域还发表了多项重要成果。
►栗占国实验室合影。
2016年3月，《细胞》（cell）杂志子刊 cell host microbe发表了栗占国教授与军事医学科学院杨光教授两个团队的最新研究成果——人巨细胞病毒（hcmv）通过影响自然杀伤细胞的稳态，进而诱导自身免疫病的发生。该项工作深入研究了 hcmv 病毒与自身免疫病的关系，在国际上第一次回答了长期以来观察到的 cmv 病毒与自身免疫病发病的共同机制问题。该研究得到了类风湿关节炎 973 计划和国家自然科学基金重点项目的支持。
在更早之前，国际著名杂志《免疫》（immunity）刊登了栗占国团队973课题关于类风湿关节炎发病中免疫机制研究的重要发现。课题组发现类风湿关节炎（ra）患者体内存在一种新型免疫细胞——前体滤泡辅助性t细胞（ptfh）。这种新发现的细胞在ra等自身免疫病发病中起到关键作用，靶向性抑制ptfh细胞有可能成为自身免疫病治疗的新途径。文章被杂志主编推荐为“特色”重点文章，国际知名免疫学家hideki ueno教授在同期杂志发表评论，以“外周血tfh细胞色彩灿烂（blood tfh cells come with colors）”为题对这项研究给予了高度评价。
然而，即使有着这些成果，栗占国在坚持科研与临床并举的同时仍不免感慨，学术型临床医师肩负着临床和科研的双重压力，临床与科研的“两兼顾”确实致使挑战倍增，“临床医师进行科学研究，揭示发病机制和药物作用机理，对于成功的临床诊疗有极大的推进作用，一方面我们抓临床，另一方面也离不开与国内外基础研究者积极的科研合作”。
