一个35岁的大龄博士和一个23岁的菜鸟博士后如何联手改变了世界?-凯发k8一触即发

  一个35岁的大龄博士和一个23岁的菜鸟博士后如何联手改变了世界?-凯发k8一触即发

一个35岁的大龄博士和一个23岁的菜鸟博士后如何联手改变了世界?

2023/03/02
导读
     2.28
知识分子
the intellectual

图源:science museum, london

撰文| 张天祁
责编| 李珊珊

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70年前的今天,37岁的大龄博士生克里克“飞一般”地跑进剑桥的一家酒吧,用就餐的人都能听到的声音大声宣布,他已经掌握了“生命的秘密”。 


就在这天上午,克里克和一个25岁的菜鸟博士后沃森发现了dna的双螺旋结构,20世纪最重大的科学发现之一。自此后生命科学的黄金时代徐徐展开。时至今日,由双螺旋结构催生的生物技术产业,仅在人类的医学中,从产前筛查、肿瘤的靶点药物到基因编辑,处处都在影响着我们的生与死。


而那项发现本身,从有限的数据发挥想象力搭建出dna的结构,再猜测到遗传的秘密,几乎是整个人类智慧史上的尖峰时刻之一,自此后,人类这个物种对于自己的认识,正式进入了一个新时代。


70多年前,大幕即将拉开时,人们已经知道,一个名叫“基因”的东西不但是是活细胞的关键组成部分,更是打开人类生命密码的钥匙,要想搞清楚什么是生命,就必须先搞清楚基因是如何发挥作用的。


当时的一种主流的观点认为,基因是一种特殊类型的蛋白质,而对于存在于所有细胞染色体中的dna,没人知道它有什么用途。


也是在那个时刻,一个来自美国的23岁年轻菜鸟博士后带着对dna的执念,来到了剑桥卡文迪许实验室。这位和周围格格不入的新人,遇到了和同事关系“微妙”的35岁大龄转行的博士同事。两个人“情投意合”,决定背离实验室蛋白质研究的主航道,悄悄地转向dna研究。


那是上世纪50年代初,正是那项伟大发现的前夜,太多的人在蛋白质上已经花费了太多的时间,只等大家掌握的这些工具转向dna,改变即将发生,问题只在于,谁是扣动扳机的人。


所有这一切的开始,是一场激烈的暗战。在英国的剑桥、伦敦和美国的加州,那是一场几乎没人明确知道方向应该在哪儿的战斗,一次彻彻底底的创新与颠覆,至少3个各有优势的团队围绕在圣杯身侧。


离答案最近的,是伦敦国王学院的x射线晶体学专家威尔金斯(maurice hugh frederick wilkins)和富兰克林(rosalind elsie franklin)。他们手上拥有当时最纯净的dna样本,和当时最先进的x射线晶体学观测设备。威尔金斯是曾经参与过曼哈顿计划的杰出学者,富兰克林则是x射线晶体学的权威。


最被看好的,是有着丰富学识和经验的加州理工大学的结构化学权威鲍林(linus carl pauling)。他不仅是化学诺奖得主,也是分子生物学的奠基人之一,跨界研究生物解出了蛋白质肽链的α螺旋结构。当时很多人笃信,一旦这位全能科学家投入dna研究,一定会解出dna的结构。


最终,居然是三个团队中最奇怪的组合,即上述那对“怪人”组合——35岁跨专业读博的大龄博士克里克(francis crick)和初出茅庐的博士后沃森(james watson),两个门外汉,在一个主要目标是研究蛋白质的实验室里赢得了dna研究的圣杯。


小人物逆袭大科学家,门口的野蛮人赢得了一切,整个故事在今天听起来几乎不可思议。然而,它确确实实地发生了。


2个月后,沃森和克里克关于 dna 双螺旋结构的论文于 1953 年 4 月 25 日发表在《自然》杂志上,从此,沃森和克里克的名字和dna紧紧联系在一起。


大龄博士和年少轻狂的博士后

时间前推两年,1951年春天,英国伦敦国王学院的生物学家威尔金斯,在那不勒斯一次学术会议上公布了自己的新发现。他拍出了当时最清晰的dna样本x射线衍射照片。


会后,一位年轻人找上了威尔金斯,这位年轻人20出头,衣着非常随便,拉着威尔金斯便开始大讲自己对dna是如何的感兴趣。但威尔金斯没有对他留下什么深刻印象,这场对话无果而终。


1951年年底,在剑桥的卡文迪许实验室附近,威尔金斯再次见到了那位年轻人,这一次,他的好友,35岁跨专业读博的大龄博士克里克向他介绍,这位年轻人是美国来的沃森,来剑桥做博士后。


克里克在1949年就来到剑桥卡文迪许实验室读博,但他的状况有些尴尬。


年龄是第一个问题,克里克的学业曾经被二战打断,德国人的轰炸炸毁了他的研究设备,让他转为替英国军方工作。战后,来到卡文迪许实验室的克里克已经33岁。即使在英国,33岁也算是大龄读博。要知道,当时卡文迪许实验室主任布拉格(william lawrence bragg)获得诺贝尔奖时,只有25岁。


不仅是大龄,还是跨专业读博。克里克原来是研究物理的,博士已经读了一半。但在战后他的兴趣逐渐转向了生物。这意味着克里克要从零开始,他在1947年才重新学习生物,而且几乎是自学。


同事对克里克的态度也很微妙,几乎没有人否认他百科全书一样的渊博知识,但他的作风却让大家不太喜欢。


克里克性格爽朗,爱说爱笑,声音还偏偏特别洪亮。同事们形容他的笑声是“爆炸性的”,仅仅通过笑声就能在一座大楼里找到他,这让有些同事倍感窒息。当初求职时伦敦国王学院没有给他职位,一个原因就是那边的医学研究会生物物理小组主任兰德尔(john randall)觉得他话太多太吵。


克里克还很爱进入到其他同事的研究领域,这让很多人觉得自己的领地遭到了侵犯。卡文迪许实验室主任布拉格把这称为“做别人的填字游戏”,更直白的一点的说法是,走别人的路,让别人无路可走。


克里克对别人的错误不留情面,他甚至举办了一场研讨会去讨论布拉格的研究错在哪里,可想而知,克里克的同事关系不会好。


如果说克里克是读博太晚,沃森就是毕业太早。他的博士论文是关于 "x射线灭活的噬菌体的生物学特性",于1950年获得博士学位。当时他非常年轻,只有22岁。


对于dna研究,沃森是半路出家。他虽然一直对dna感兴趣,但选择dna作为研究目标,还得感谢威尔金斯那场讲座的引路。当时的威尔金斯表示,x射线衍射照片证实dna能够结晶。沃森意识到,这也意味着dna结构是规律的,可以用简明的模型来解释。


威尔金斯和x射线晶体学设备 图源:伦敦国王学院

沃森急切地想和威尔金斯合作,会后他跑去向威尔金斯搭讪,大谈自己的研究兴趣。他甚至幻想威尔金斯看上了自己的妹妹,这样他就能和威尔金斯建立私交,和他的x射线工作紧密结合在一起,可威尔金斯只是礼貌地点了点头就离开了。


也难怪,威尔金斯当时已经做出了x射线晶体学方面最前沿的dna研究成果,沃森还是一个完全的小透明,没有什么成果,甚至一点晶体学知识也没有。沃森妄想靠妹妹俘获威尔金斯固然可笑,但当时他确实也没别的什么可以指望。


另一方面,克里克和威尔金斯已经认识了几年,经常在一起吃饭。但克里克一直没意识到dna的重要性,在威尔金斯沉迷dna研究时,克里克还觉得他在浪费时间,应该做一些更重要的研究,比如蛋白质。


当沃森来到剑桥见到克里克,一切都改变了。沃森终于有了一个能交流dna问题的伙伴,克里克则开始重视dna。两人一见如故,克里克甚至有过电的感觉。


于是,一个奇怪的组合诞生了。一位大气晚成的大龄博士,穿着考究,大吵大闹,一个少年得志的美国博士后,衣着随便,几乎不擦鞋不系鞋带,却说话轻声细气。两人每天在办公室、在酒吧、在饭桌上时刻不停地讨论dna。


没有同事会想到这两个人会在dna研究上有所建树。无论沃森还是克里克,dna研究都不是他们的项目。沃森最初的任务是研究肌红蛋白晶体,后来则是研究烟草花叶病毒,克里克则是用x射线晶体学研究蛋白质。


另外,战后英国在科研投资方面非常节省,给每个实验室分配了不重合的研究任务。dna研究的资金给了威尔金斯所在的伦敦国王学院,剑桥卡文迪许实验室的项目则是蛋白质相关。无论是dna样本还是更先进的x射线机器都在伦敦,剑桥根本就没有研究条件。


同事们更关心的是,互相聊得来沃森和克里克分到了同一间办公室,这样克里克的聊天和大笑就不会吵到大家做研究了。而且这两个口无遮拦的人互相批评,总比出来攻击其他人的研究好。


没想到,没过多久两个人就搞了个大新闻,声称已经解出了dna的结构。


在沃森加入剑桥的同一年,x射线晶体学专家富兰克林加入了国王学院,开始从事dna的相关研究。她不仅会掌握拍摄更高精度照片的技术,而且擅长解释x射线晶体学的数据。参与研究不久,她和研究生高斯林(raymond gosling)区分出了dna的两种构型,细长的a型和短粗的b型,当a型湿度增加时会转变为短粗的b型。


富兰克林 图源:sciencehistory.org/vittorio luzzati

在一次国王学院内部会议上,富兰克林展示了新的照片和数据,新的证据更加支持dna是螺旋型。一直关注dna的沃森也在场,回到剑桥后,沃森把记住的内容复述给克里克,两个人只花了一周就做出了一个模型:三螺旋模型。


是的,他们出错了。沃森刚刚学习晶体学知识几周,他搞错了富兰克林的讲座中的术语。而且由于沃森没记笔记,把dna的含水量也搞错了。


当沃森和克里克兴奋异常地邀请威尔金斯、富兰克林来剑桥时,富兰克林一下就戳破了这两个人的幻想,指出模型完全错了。x射线数据清楚地表明磷酸基团在外面,而且现在的模型弄错了含水量数据,如果真按这个模型运作,dna会解体。


菜鸟们出丑了。更糟的是,沃森和克里克在卡文迪许的老板发现他们没有专注于蛋白质研究,而是“摸鱼”在研究dna,还是在利用其他实验室的数据做研究,这从工作和学术伦理的角度都说不过去。两人被禁止进行dna相关研究。


“我们从一开始就输掉了比赛,

因为我们没有一起工作。”

沃森和克里克停止了dna研究,这对威尔金斯是一个好消息。他的研究本来就走在前面,如今富兰克林又加入了国王学院团队,应该能做出更多成绩,但他们仍然错失了这次机会。


dna双螺旋结构发现多年后,威尔金斯在一次采访中遗憾地表示,如果他当时能够注意到碱基配对的问题,而富兰克林能够分享数据,双螺旋或许会和“威尔金斯-富兰克林”联系在一起,而不是“沃森-克里克。”


然而,历史没有如果。“我们从一开始就输掉了比赛,因为我们没有一起工作。”威尔金斯说。


沃森和克里克、威尔金斯和富兰克林,这两个致力于破解dna结构的团队。本身的关系就像双螺旋那样平行而相互交织,有着奇妙的共时性。


沃森和富兰克林是在同一年加入各自团队,但产生了相反的后果。沃森和克里克一拍即合,也成为了生活中的朋友。威尔金斯和富兰克林却互相排斥,几乎连最基本的合作都无法维持。


沃森懂生物学和细菌遗传学,克里克则自学了x射线晶体学,并且对蛋白质比较了解。两人的知识互补,又都健谈。每天在卡文迪许当地的酒馆 "老鹰 "吃午饭时,他们的对话就倾泻而出,两人都笑得很开心。克里克表示,他们的交流坦率甚至有点粗野,能及时指出对方的错误。


威尔金斯和富兰克林这边,气氛则是压抑而且忧郁的,沃森甚至觉得,和他们两个一起在公交站台等车,气氛都尴尬到不能忍受。


从一开始,威尔金斯和富兰克林的合作就出了问题。招募富兰克林时,作为实验室的创始人,伦敦国王学院的兰德尔许诺她独立进行dna项目,并且把过去跟着威尔金斯的研究生高斯林(raymond gosling)划给她。然而,还在度假的威尔金斯根本不知情。


1951 年夏天度假回来,威尔金斯遇到了莫名其妙的状况,研究生高斯林调去了办公室新同事那边,实验室经过了重新调整,事先没和他打招呼。后来当富兰克林向他展示a型dna的新照片时,威尔金斯想从数学上解释相关的数据,但富兰克林厉声说”你怎么敢为我解释我的数据。”


威尔金斯并不是个强硬的人,尽管当时他做出了dna结构最前沿的研究,还是实验室主任助理。但因为不同意兰德尔在实验室论文上挂名的要求,他一直受到暗中排挤,焦虑到不得不求助精神分析师。


为缓和关系,威尔金斯给富兰克林买了巧克力,精神分析师还建议他请富兰克林吃个饭。但富兰克林在忙实验,缓和关系的尝试失败了。


以后两人的关系越来越僵,去外地开学术会议,威尔金斯都不和富兰克林一道坐火车,甚至两个人也不再说话了。威尔金斯倒是和克里克以及沃森大吐苦水,他表示这样一个女权主义者最好还是让她另找工作,甚至还叫她“黑暗女士。”


富兰克林同样不满,在她的视角里,自己是dna项目的全权负责人,是威尔金斯硬要掺和进来。


这份工作不顺心的不止是办公室人际。50年代的英国还相当保守,在校园里很多休息室仅仅是为男性准备,女性是不能进去喝咖啡的。


富兰克林上一份工作是在法国国家化学中心实验室工作,在那边她被当作一个平等的人看待,经常参与实验室的午餐会,加入对社会问题的讨论。


办公室关系也很融洽,她和合作者“从白天到晚上,深入讨论不规则晶体中原子的内部排列。”


巴黎还有太多伦敦没有的东西,比如美食、时装和好天气。在周末和节假日,她沉迷于登山、徒步和旅行,写下阿尔卑斯山的美景和让她流泪的日出。


尽管富兰克林出生在英国,但法国才是她的精神故乡。突然回到保守沉闷的英国,办公室的人际关系又接近冰点,富兰克林的心理落差可想而知。


为了工作能进展下去,兰德尔决定让两个人各做各的。由富兰克林研究a型,威尔金斯研究b型,这更削弱了两个人接近答案的可能。本来应当合作的两个人,却最终相互隔绝。


诺奖得主加入战局

伦敦的进展停滞不前,美国的竞争者又开始蠢蠢欲动。


加州理工大学的莱纳斯·鲍林是化学方面的权威,依靠他对化学键本质的研究赢得了1954年诺贝尔化学奖。沃森和克里克在第一次搭建dna模型时,这两个化学半吊子还特意去书店买了一本鲍林的名著《化学键的本质》,为的是参考其中无机离子大小的数据。


在生物方面,鲍林同样做出了巨大成就。在蛋白质肽链问题上,鲍林在1951年发现了α螺旋,完胜了同样在这个课题上发表过文章的布拉格。这当然扫了布拉格本人和卡文迪许实验室的面子,布拉格一直惦记着报这一箭之仇。


沃森和克里克一直关注着鲍林,怕这位大科学家成为探索dna结构竞争者,克里克经常和同事半开玩笑地说“你们最好努力工作,否则鲍林会对核酸感兴趣。”没想到这句玩笑话在1952年底成真了。


过去,鲍林对dna研究并不上心,蛋白质一直是他的主要研究方向。但鲍林已经在逐渐收集dna研究的信息了。他曾厚着脸皮写信给国王学院的兰德尔,要求查看他们的数据,兰德尔婉拒了他的要求。


鲍林曾计划参加1952年5月英国皇家学会在伦敦举办的学术会议,但当时热心反核事业的他遭到了麦卡锡主义的审查,护照被扣。鲍林错过了重要的机会,这次会议后他的凯发k8一触即发的合作伙伴罗伯特·科里(robert corey)曾经去参观富兰克林的实验室,看过她的x射线照片。


10周后,7月中旬鲍林才拿到护照去往欧洲。这次他在法国的国际噬菌体座谈会上了解到dna才是遗传物质,还讨论了如何用发现α螺旋的方式寻找dna结构,甚至还去伦敦住了一个月。但他没有直接见到国王学院团队的成员,也就失去了了解新数据的机会。


另外一个问题是,鲍林仍然把主要精力放在蛋白质上,直到年底,他才抽出时间研究dna。鲍林确实有不着急的底气,威尔金斯和富兰克林的化学知识无法与他相比,而沃森和克里克更是无名小卒。他没有意识到这场竞争的激烈程度,这种三心二意的态度是致命的。


1952年年底,鲍林向美国《国家科学院院刊》提交了一篇文章,依据还是阿斯特伯里和贝尔1938年的观测数据。鲍林同样提出了一个三螺旋模型,可惜没有富兰克林来为他指出模型行不通,助手们只是指出了一些计算上的问题,这篇文章理所当然地出错了。


同样在1952年底,鲍林的儿子彼得·鲍林(peter pauling)来剑桥卡文迪许实验室学习。在这个时间点上来英国,目的看起来就不单纯。实际上彼得成为了父亲在英国的“眼线”,父亲要求他更新沃森和克里克在dna模型的进展,小鲍林还会在家信中和父亲讨论剑桥同事对他那篇dna论文的看法。


鲍林的阴影给沃森和克里克带来了紧迫感,但也帮了他们大忙。沃森和克里克相信鲍林只要能意识到错误,拿到数据,凭他的天才早晚会解出双螺旋的结构。但这是一个给游说上级的好机会,布拉格一定不希望在dna竞赛上再输给鲍林,会解除他们的dna研究禁令。


事情果然如他们所料,禁令解除了,两个人立即开始研究dna,争取抢在鲍林前面。更顺利的是,富兰克林已经准备从国王学院离职。通过工作交接,威尔金斯将会拿到富兰克林的数据。当沃森去找威尔金斯讨论鲍林的论文时,威尔金斯把自己掌握的资料展示给了沃森。


这是一张b型dna的清晰照片,也是日后非常出名的“照片51”,由富兰克林和高斯林完成。沃森说“看到这张照片的那一刻,我的嘴巴张得大大的,我的脉搏开始加速。”他说自己很快判断出dna是双螺旋结构。


沃森多少有点夸大了他在这件事中的作用,一张照片可能给了他双螺旋的启示,但想建立精确的模型需要照片相对应的数据。幸运的是,兰德尔为应对医学研究会 (mrc)调查,曾经要求团队成员系统整理自己的研究,富兰克林记录了照片的详细数据,而调查委员会的成员之一就是克里克的同事。照片和数据结合,沃森和克里克拿到了破解双螺旋秘密的关键。


拿到详细数据后,沃森和克里克离解出双螺旋模型只差最后一步。在这个关键点上,又是鲍林帮了忙,他的弟子多纳休(jerry donohue)正在剑桥访问,大概也是带着“了解敌情”的任务。但多纳休好心地纠正了沃森从化学教科书上学来的错误,胸腺嘧啶和鸟嘌呤应该是酮式结构。这是双螺旋的最后一块拼图。


当鲍林终于在4月份来到剑桥,双螺旋模型已经建成了。


双螺旋发现后的争议


得知沃森和克里克发现了dna结构,老好人威尔金斯发火了,据他的说法,当时他感到“相当震惊”和痛苦。沃森和克里克是他的朋友,却“偷”了他的研究。


沃森和克里克的研究完全建立在国王学院数据,也就是威尔金斯和富兰克林的成果上,没有他们的研究就不会有双螺旋的发现。解出双螺旋结构之前,沃森和克里克甚至从来没碰过dna样本,更不用说是做实验了。不打任何招呼就把别人的未发表数据拿来做研究,这是盗用。


沃森和克里克在《自然》上发表双螺旋结构论文只有一页,没有引用数据,只对威尔金斯和富兰克林进行了模糊的致谢。按照现在的学术出版伦理,出版方会要求作者给出原始数据。但当时登上《自然》的文章不需要经过同行评议,严格的数据和伦理审查也是无从说起。


富兰克林的反应则更平静一些,或许因为她不知道沃森和克里克的成就多么依赖她的数据,或许是她已经摆脱了这份糟糕的工作,不想回头看了。


富兰克林的贡献被掩盖最多,沃森和克里克在《自然》上的论文和诺奖致辞时都没点明她的贡献。1958年,富兰克林由于卵巢癌在38岁时英年早逝,错过诺奖提名的机会。


讽刺的是,正是因为日后沃森在畅销书《双螺旋》中对她的描写,让她的朋友和一些作家决定为她正名,发掘出了她的关键贡献。现在提到双螺旋的发现,富兰克林要比威尔金斯更为出名,她的研究成果几乎没有像其他女科学家那样被掩盖。


当年剑桥那种宽松自由、互相交流的科研环境很难再出现了。即使是从自由讨论中获益最多的沃森,在后来领导冷泉港实验室时也采取了一套完全不一样的管理方式。


成为实验室主任的沃森声称,科学的成就大多数都是年轻人做出来的,四十岁以上的科学家只是偶尔能发挥出成就。应该给年轻人高薪,给年老的科学家底薪。他还认为,优秀的领导人应该让那些不能做出大成就的中年科学家离开,只有不断重塑自己的人才能在中年后留在团队。


这听起来更像一个互联网企业,新老员工工资倒挂、40岁离职、只招聘“懂得自我迭代的人”。不知道在沃森作为主任的那段时间,冷泉港还会不会给大龄博士一席之地,会不会给科学家自由讨论项目外研究内容的空间。也不知道克里克会对沃森这番发言作何感想,毕竟按这个标准,35岁还在读博的他早该被淘汰了。


dna结构的发现是一个传奇,但也是只属于那个时代的传奇,一种野心、偏见和自由的混合体。



  参考文献:下滑动可浏览)

1.贾德森. (2005). 创世纪的第八天. 上海科技出版社.

2.j.d.沃森. (2005). 双螺旋:发现dna结构的故事. 科学出版社.

3.罗伯特·奥尔贝, 赵寿元, & 诸民家. (2012). 通往双螺旋之路. 复旦大学出版社.

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5.cobb, m. (2015). life's greatest secret: the race to crack the genetic code. hachette uk.

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8.kumar, a., faiq, m. a., pareek, v., kumari, c., narayan, r. k., & ghosh, s. k. discovery of the dna double-helix vis-a-vis publication ethics in modern science: could it survive the standard editorial scrutiny and peer review?.

9. the valley library, oregon state university.linus pauling and the race for dna: a documentary history.

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