帮助造血干细胞自我更新的关键分子，来自肝脏 | 前沿
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撰文 | 顾金涛
责编 | 陈晓雪
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我们血液中的细胞每时每刻都在更新，包括输送氧气的红细胞、帮助止血的血小板，还有抵抗病菌保卫机体的白细胞。这一切都多亏了造血干细胞。对白血病患者等无法正常更新血细胞的病人，移植他人的造血干细胞也可以完全重建他们的造血系统。然而，和所有的移植治疗一样，能够匹配患者的造血干细胞太少了！如果能将这些细胞养在培养皿中，让它们扩增变多，甚至加以改造，使其更匹配患者，岂不美哉？
事实是，我们目前还做不到。造血干细胞作为干细胞，具有持续自我更新的潜质，但这种潜质目前只能在体内发挥——就好像园艺师在野外看到一种珍奇花卉，采集一株回去却养不活，只好回到野外，看看它们的生长有哪些必不可少的环境条件。对于造血干细胞来说，这些条件不仅仅来自它们生长的“土壤”——骨髓，居然还有一种必不可少的分子来自遥远的……肝脏。4月6日，哥伦比亚大学的丁磊课题组在《科学》（science）杂志上发表了这一意想不到的结果。
这种分子是促血小板生成素（thrombopoietin，tpo）。尽管名字里只带“血小板”，但自1994年被鉴定以来，许多实验已经表明它对整个造血系统的功能维持是必需的（为了终身造血的使命，造血干细胞必须要细水长流，有多少待着不动、多少负责自我更新，多少去变成血细胞都要受到控制，其中就需要tpo的参与）。在这项新发表的研究中，研究者们首先破坏了小鼠中合成tpo的基因，同样看到了多种造血祖细胞和造血干细胞的减少，再次说明了tpo在造血干细胞的维护中发挥了重要作用。
这个tpo来自哪里呢？造血干细胞主要分布在骨髓中，最自然的想法当然认为它也来自骨骼中的小伙伴。但是实验分析却表明，虽然骨髓中的间充质细胞和调节骨骼生长的成骨细胞表达了合成tpo的基因，但相比同样表达tpo基因的肝脏，它们的tpo合成受到抑制性调节，几乎没有真正合成tpo。难道说，tpo主要来自肝脏，而不是骨髓？
为了验证这一想法，研究者们利用遗传学工具，分别精确破坏了位于肝脏、骨髓间充质细胞或成骨细胞中的tpo基因，保证每种破坏限定在目标细胞，并检查了三种情况下造血细胞的情况。他们发现，破坏两种骨骼细胞的tpo基因对造血细胞的数量和组成都没有太大影响；而破坏肝脏中的tpo基因则让小鼠的造血细胞大幅减少、质量下降，与破坏全身tpo基因的结果基本相同，这说明全身tpo基因破坏时主要少了肝脏的tpo，换句话说，是来自肝脏的tpo承担了主要的造血系统维护工作。而骨髓细胞虽然表达tpo基因，在造血压力下tpo基因也会上调，但却没给tpo合成带来多少实质性贡献。
“这是个惊人的发现。它告诉我们除了造血干细胞周围细胞的信号，全身性的信号也在造血系统的日常维护中发挥着重要作用，我们需要考虑在内。”丁磊告诉《知识分子》。“之前大家都相信维持造血干细胞性质的信号来自局部环境，我们刚开始也只是想理解tpo如何维持造血干细胞。”
“之前还没有人尝试过条件性敲除不同器官的tpo。结果经过细致的细胞学和遗传学研究，我们定位到了tpo的来源，并对它来自肝脏感到惊讶。一个直接维持骨髓内干细胞活性的分子在远端的器官合成，这是首例。”丁磊补充说。
肝脏和脾脏在胚胎期会短暂地承担造血工作，出生后主要只有骨髓继续造血。但tpo仍然主要由肝脏合成（成年后破坏小鼠肝脏tpo基因的实验证明了这一点）。对于为什么是肝脏，丁磊目前还不能给出明确答案，不过他猜测“肝脏是主要的代谢器官，或许它会根据全身的代谢/生理状态来指挥造血系统，告诉它现在需要多少干细胞活动”。他们正在试图寻找肝脏中感知代谢状态调节tpo合成的信号。
该研究对于理解骨髓干细胞有重要启示——干细胞活动不仅受到局部环境调节，还会考虑整体生理状态。这对于干细胞移植治疗有指导意义，可以帮助优化临床上干细胞的使用，也或许可以帮助人类真正掌握培养造血干细胞的技术。
不过在那一天到来之前，我们也要记住，巧妇难为无米之炊，干细胞的原材料还是需要志愿者的捐献，世界上也仍然有许多血液病患者因为没有匹配的捐献者而死去。随着技术的发展，捐献早已不用侵入骨髓，如果有意愿，不妨去骨髓库了解一下，登记入库。
参考文献：
decker，matthew，et al. “hepatic thrombopoietin is required for bone marrow hematopoietic stem cell maintenance.”science 360. 6384(2018):106-110
doi: 10.1126/science.aap8861
制版编辑： 斯嘉丽｜
