令各国大惊失色的新冠病毒变异，会影响疫苗效果吗？-凯发k8一触即发

英国曼彻斯特的一幅壁画描绘的一位护士 unsplash/matthew waring

撰文丨戴   威       唐金艺

责编丨陈晓雪

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因新出现的新冠病毒（sars-cov-2）变异，英国政府于12月19日宣布对包括伦敦在内的英格兰东南部施行4级封锁，这意味着这些区域的人们必须待在家里，即使圣诞节也不能与其他家庭的人聚会。

这一新的变异主要是新冠病毒s蛋白受体结合区域（rbd）中的关键氨基酸突变n501y。已有研究表明，这使得新冠病毒更容易与人的受体ace2结合，从而使其具备加快新冠病毒传播的潜力。

伦敦大学国王学院病毒学家斯图亚特·尼尔（ stuart neil）表示，几周前这种变异病毒只与10%~15%的病例有关，而在上周，已占到伦敦病例的60%。

英国在12月2日结束了为期四周的第二次封城，但新增感染人数在11月末的短暂回落后快速攀升。12月20日，英国单日新冠确诊人数达到35928人，已超过第二次封城前的峰值，并达到疫情以来最高点。图为英国政府统计的单日新冠新增确诊人数（左）与死亡人数（右）。图源：https://coronavirus.data.gov.uk/

12月13日，英国近60个地方部门确认有1108例病例感染的是产生了这种变异的新冠病毒，而实际感染人数可能高得多。

那么，这一新的变异意味着什么？对目前的疫情防控有何影响？会影响到即将上市的新冠疫苗的效果吗？

作为rna病毒，新冠病毒出现新变体并不奇怪。

“病毒基因突变是永恒的，我们所能检测到的变异都是能成功存活和传播的病毒。”研究冠状病毒多年的中科院武汉病毒研究所研究员石正丽表示。

从第一条新冠病毒基因组序列上传至数据库开始，研究者一直都在实时监测新冠病毒的演化情况。

一般来说，一个新变体受到关注，要么是循环的频率突然变高，如欧洲的d614g变体，后续的实验证据也表明感染性确实增强；要么就是临床特征明显改变，如早期新加坡的orf8缺失变体，后续的实验表明该变体的致病性变弱。这些临床变化肉眼可见，但其诱导的免疫学特征是否改变则需要更多的实验来证明。从目前大多数新冠病毒毒株的突变程度来看，诱导的免疫反应并未发生明显改变。

本次英国的新冠病毒新变体，就是通过监测数据库发现的。根据其突变特征，在系统发育树中被划分为一个新的支系 b.1.1.7。在过去的四周，该谱系频率迅速升高并在英国地区持续扩散。

最早的两株，一株来自2020年9月20日的肯特，另一株来自2020年9月21日的大伦敦区。到2020年12月初，英国持续检测到b.1.1.7谱系感染，截至12月15日，b.1.1.7谱系共上传了1623个基因组序列，其中519个在大伦敦区，555个在肯特，545个在英国其他地区（包括苏格兰和威尔士），还有4个在其他国家。

“没有数据显示这是由国外带进来的”，伯明翰大学微生物基因组学和生物信息教授尼克·罗曼（nick loman）认为，“它可能是在英国内部演变出来的。”

b.1.1.7谱系的系统发育树及突变位点

对于新冠病毒来说，突变随着时间的推移，以基本恒定的速度积累（约为每月1-2次突变），目前大部分毒株与原始毒株相比的突变一般为数个，但b.1.1.7谱系积累的突变位点很多，主要有6个同义突变、14个非同义突变和3个缺失突变，演化速度异常，与根部的距离较远。

目前还不知该谱系的来源，有推测可能是由于免疫缺陷患者的慢性感染或药物，如康复患者血浆或瑞德西韦等选择压力产生的，此前也有证据显示选择压力会导致sarr-cov-2演化速度加快。

b.1.1.7谱系（蓝色）及系统发育树中的外群谱系（棕色）序列遗传距离对采样日期的回归分析

具体来说，英国新变异的毒株，发生了哪些变化？

在b.1.1.7谱系s蛋白的突变中，最值得注意的突变位点是rbd（受体结合区域）中的关键氨基酸突变n501y，这个位点尤其重要。今年7月30日，中国科学家周育森等人发表在science的研究表明，新冠病毒适应和感染野生型小鼠，正是因为有了这个 n501y突变。该突变大大增加了rbd与受体ace2的亲和力，能使本来不感染小鼠的新冠病毒毒株变得能够感染小鼠。

而今年9月发表在 cell 的一篇论文则显示，美国福瑞德·哈金森癌症研究中心和华盛顿大学的科学家发现，新冠病毒受体结合区域相当多的氨基酸突变增强了与ace2结合的能力，其中就预测了位点n501f/t的突变增强与人ace2亲和力，但他们当时并没有证据表明正在流行的毒株产生了这些突变。

另一个值得关注的突变位点是n端结构域（ntd）中的h69和v70缺失突变（69-70del），这一变体最早在7月份出现，英国、荷兰、澳大利亚也均出现过，后来在丹麦的水貂中频繁出现而引起广泛关注，其中水貂中常伴随y453f共同出现，而在人类中则常伴随n439k共同出现。有研究表明，69-70del突变会逃逸一些单克隆抗体的中和作用，也可能会降低部分血清的中和敏感性。

s蛋白中的p681h突变可能也对病毒特征有潜在影响，这一位点紧邻s蛋白的s1/s2 furin裂解位点，furin裂解位点对新冠病毒感染宿主细胞至关重要，所以推测p681h对新冠病毒的感染性也可能有所影响，但目前还没有明确的实验证据。此外，s蛋白中的其他突变位点推测对功能影响不大，尚未引起关注。

除了s蛋白外，orf8中的q27stop突变使orf8蛋白提前编码结束，失去功能。在大流行早期，全球范围内分离出多个orf8缺失突变毒株，也有多项研究对其阐述过，该毒株在人类原代气道细胞中轻微影响复制，并且与较轻的临床感染和较少的感染后炎症有关，即致病性有所减弱。

截至目前，其他的突变位点尚未得到明确的描述。重要的是，考虑到这一新变体包含多个突变位点，所以其具体功能应考虑所有突变位点的综合结果，目前还未有确切的证据证明这一新变体对病毒学和免疫学特性有何影响。

有科学家认为，以英国的形势来看，很有可能像d614g变体一样大大增强传染性，是否影响致病性和免疫逃逸等因素还需后续更多的实验证据。

值得注意的是，目前领先的疫苗大多采用s蛋白作为免疫原，包含多个抗原表位，诱导多克隆抗体血清，即使有些突变位点能够逃逸单克隆抗体，也不会对整个血清的中和性有很大影响。例如，上述science的论文显示，有 n501y突变的毒株仍然能被新冠病毒rbd特异性中和抗体中和。

有评论认为，研究者仍应时刻注意监测病毒演化，以确保对预期外的突变情况迅速做出反应，如加大隔离力度或更新疫苗等。

复旦大学病原微生物研究所所长姜世勃告诉《知识分子》，“疫苗和抗体的开发商应该尽快用这些突变毒株来测试一下，看他们研发的抗体或疫苗诱生的抗体是否照样有效？如果不能有效地的中和这些突变株的话，急需研发更高效、更广谱的第二代抗新冠疫苗和抗体。”

姜世勃还指出，应尽快研究突变毒株的致病性是否增强。如果致病性也增强，应相应地调整治疗方案。

最早发现新冠病毒新变体的英国，立刻投入到了新一轮的疫情防控。

从12月20日起，伦敦在内的英格兰东南部管控升级至4级封锁。相比于此前的3级措施，新管控下非必要商店、理发店、健身房等娱乐场所全部关闭，除了教育、照顾孩子、锻炼、购物或无法居家办公的原因，在此区域的人要尽量居家，不同家庭不能聚集，只允许一对一的公共场合会面。

这些防控措施将持续到12月30日，英国政府届时将再次做出评估。对英国来说，这意味着今年封锁区的圣诞节将没有聚会、圣诞集市和盛大的boxing day购物狂欢。而封锁区之外的地区会在原管控措施下，在12月25日圣诞节这天放松管制。

在英国之外，多国已宣布禁止或暂停来自英国的人员入境。

12月20日，荷兰首先宣布对英旅行禁令，将至少持续至2021年1月1日。此外，德国、爱尔兰、比利时、奥地利、瑞士、葡萄牙、芬兰、克罗地亚、保加利亚、意大利、瑞典、罗马尼亚、爱沙尼亚、拉脱维亚、立陶宛、加拿大、印度、以色列、伊朗、沙特阿拉伯、土耳其、摩洛哥、萨尔瓦多、哥伦比亚和科威特等国也宣布了不同程度的对英旅行禁令。

与英国隔海相对的法国，则从12月20日23时（gmt）起暂停来自英国的客运和货运48小时。此决定也将影响连接英国肯特郡与法国的海底隧道，该隧道通行欧洲之星火车和英国进口食品及日常用品的货车。法国半夜封边境的消息一出，英国肯特郡港口陷入混乱。

英国卫生部长马特·汉考克（matt hancock）认为，英国国内限制措施可能将持续数月，直到疫苗全面接种。

目前，英国已采购4000万支辉瑞疫苗，在老人和医疗工作者中优先接种。12月21日，英国交通部长格兰特·沙普斯（grant shapps）在接受《天空新闻》采访时表示，法国的货运禁令不会对英国的疫苗接种产生任何影响。

虽然这些报道的变异可能并不会影响到现有疫苗的效果，但如何与新冠病毒共处，如何应对新冠病毒可能产生的其他变异，对于各国来说还是一个持续的考验。

“要么全球共同努力围追堵截，加上疫苗，像消灭天花病毒和脊髓灰质炎病毒一样清除它，但是要以牺牲经济为代价。要么用温和的隔离方式，像流感病毒一样和它共存。” 关于人类与新冠病毒的未来，石正丽向《知识分子》分析道。

“两难在于，全球处理疫情的方式没有达成共识。” 她补充说。 

 参考文献