癌症早诊早筛固然重要，但不要迷恋滴血验癌，华尔街当年也被骗惨
算命祖师爷鬼谷子曾留下一句名言“经起秋毫之末，挥之于太山之本。其施外，兆萌牙蘖之谋，皆由抵巇（xi，第一声），抵巇隙为道”。“巇”就是缝隙的意思，鬼谷子这看似高深的文言文，表达的其实就是“防患于未然”的观点。
在他看来，世间万物无一不起于秋毫之末，逐渐发展而动泰山。因此，他建议发现事物于疏漏，用“抵巇”之术施展计谋，解决问题之根本。而抵巇术也是对抗癌症的重中之重。
欢迎阅读本文作者此前写的其他癌症科普文章：1.；2.；3.；4.；5.。6.。
撰文 | 丁 零
责编 | 叶水送
漫威电影《黑豹》中的黑豹不仅是一位超级英雄，拥有各种超能力，还拥有用振金（编者注：不知振金是何物，应该也不是漫威迷吧）制作的所向披靡的铠甲。然而虚构的故事终究是虚构，2020年8月，漫威电影《黑豹》男主角查德威克·波塞曼（chadwick boseman）没有电影中的超能力，因结肠癌去世，年仅43岁。
要知道，和其他激进的癌症相比，结肠癌要进修成“杀手”的过程相对佛系，从良性息肉到晚期癌症通常需要十几年。如果在癌细胞野蛮生长、成功转移前，通过手术将其切除掉，完全能做到治愈。
只可惜，波塞曼确诊结肠癌时已是3期，和病魔抗争近四年后还是不幸离去。
图一：结肠癌不同阶段5年存活率，数据来源：jco 36,no.4_suppl (february 01, 2018) 587-587
除结肠癌外，乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌等也都是“慢热”的癌症类型。当它们入驻人体后，担心水土不服，先是处在观望状态，不敢太过嚣张，所以这时候的它们比较好对付，及时发现危险并积极采取行动，大概率（90%以上）可压制癌细胞，使其五年内不会肆意蹦跶。但若等到癌细胞隐秘地转移到其他器官，变成敌强我弱的局面，只有30%甚至更少的幸运儿能在和癌细胞五年抗战中勉强存活下来（表一）[1]。如果等到癌细胞全面占据上风再进行攻击，恐怕以鬼谷子的火爆脾气，会从几千年前穿越过来耳提面命，好好教育一番。
表一：不同阶段癌症患者的五年生存率，局部：癌症仅限发现的部位；区域：扩散到周围组织；远发：扩散到身体较远部位。图片来源：ca cancer j clin, 2020. 70(1): p. 7-30.
所以对抗癌症的上策无疑是抵巇之道，早一天发现和治疗就能争取到活下去的希望。相比而言，治疗只能算是下策，毕竟面对顽固型癌症，现有治疗方案只能勉强延长可怜的几年甚至几个月的生命，还给患者造成巨大的身心痛苦。
立证完毕，那如何才能有效实践抵巇之道？
一般来说，发现襁褓中的癌细胞有两种方式，早筛和早期诊断。早筛是一种公众健康行为，面向群体是无症状的普罗大众，旨在发现有特定癌症异常的个体。所以当医生开癌症早筛单子，完全不需要紧张，这不代表有任何癌症风险的预判。
早期诊断则是针对有癌症早期体征或症状的患者，以便在疾病恶化前采取行动把握治疗时机窗口。医生使用这招一般针对两种人群，一种是患者自己察觉到身体有不可名状的改变，比如说乳房出现小硬块或者某颗小痣忽然变了模样（表二）。
表二：癌症常见症状（注释：某些症状也有可能是因为其他病因），数据来源：guide to cancer early diagnosis，世界卫生组织
第二种是有癌症家族史。必须强调的是并非所有癌症都有“遗传”功能。“遗传”癌症也只是风险高一点点而已，绝非百分之百中标。在这里举几个可遗传癌症的例子，如果近亲有乳腺癌，患癌风险大约增加2倍[2]，直肠癌是2.24倍 [3]，肺癌的话则为1.5倍[4]。
所以哪怕有癌症家族史，大可不必过于焦虑，做好筛检功课即可。
虽然越早发现癌症越好，全球只有三分之一左右癌症适合早期筛检。这还得从不同类型癌细胞的“配速”说起：
癌细胞可简单分为“雷电型”和“龟爬型”。“雷电型”速度极快，比如胰腺癌、肺癌等，一旦发现就已百米冲刺快到终点，即使立刻治疗也无力回天；“龟爬型”可谓实至名归，从起跑线开始爬上好几年可能也就跑了三分之一，所以留给医生相当长的侦查时间窗口，并通过治疗进一步放慢其速度，甚至直接将其从赛道揪出来，彻底中断癌细胞的冲刺。“龟爬型”癌细胞包括子宫颈癌、部分乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌等。
癌症筛检能真正发挥作用，让患者受益的是针对“龟爬型”癌细胞（表三）。
表三：癌症早期诊断指南，数据来源：世界卫生组织
面对形形色色筛检产品，无论广告如何吹嘘，但凡这两个关键性指标不给力就是卖虎皮膏药：敏感性（sensitivity）和特异性（specificity）。敏感性指在患有癌症群体中，发现阳性患者的比例，而特异性是指在未患癌症人群中，发现阴性患者的比例。
用具体场景举个例子：假设1000个人报名参加了某明星代言的知名检测产品a的用户体验测试，其中有100个如假包换的癌症患者。检测结果显示90个癌症患者（真阳性）被成功确诊，而剩余10个癌症患者就是漏网之鱼（假阴性）。而900个有健康码的参试者中只有720个被诊断为健康（真阴性），剩下的180个被误诊为癌症（假阳性）。
用简单数学公式就可以推算出产品a敏感性和特异性是：
敏感性=真阳性90/（真阳性90 假阴性10）=90%
特异性=真阴性720/（真阴性720 假阳性180）=80%
敏感性高就相当于织了张很密的大网，计划打捞的大鱼基本都能捕获，但如果敏感性高，特异性低，捞上来可能还有刚放养的鱼苗。理想状态自然是敏感性和特异性都能逼近100%，但因为技术受限偶尔需要有所取舍。一般来说，如果漏诊后果严重，尽量追求高敏感性，但如果误诊对病人生理心理造成严重影响，还是要把特异性往上调，或者配合其他诊断手段。
图二：乳腺癌历年死亡率，图片来源：bmj, 2014. 348: p. g3701
科学的生动有趣之处就在于任何一个命题都会引发无止境的辩论。
癌症筛检这档子事，从逻辑上来说非常容易接受，防患于未然是全世界人们都能轻易get的小智慧。以乳腺癌为例，自从推广早筛后，老百姓积极响应，效果看上去也是响当当，死亡率确实有递减趋势（图二）[5]。
看起来证据强而有力，但部分科学家选择不迷信数字，透过现象看本质，于是对近9万人的数据进行深入研究，发现美国推行乳房x射线检查后，乳腺癌患者增加，但死于乳腺癌的人数却没有显著改变[6]。
我们由此可以推导一种可能性是新的治疗方案发挥了作用，但也有可能是因为一些并无生命危险的“癌症”患者被“过度诊断”，人为地拔高了发病率。
事实上，“过度诊断”在多种癌症类型中都存在（表三），但部分癌症类型虽然有过度诊断，但筛查获益已得到普遍认可，比如结直肠癌（死亡率降低26-31%）和宫颈癌（死亡人数减少70%）[7]。
表三：过度诊断率，图片来源：nat rev cancer, 2019. 19(6): p. 349-358
此外，有关前列腺癌的研究更是直接质疑了癌症筛查存在的意义。一项长达13年随访发现老实检测psa（前列腺癌指标）的群体死亡率为3.7例/万人年，而没有做筛检的群体只有3.4例/万人[8]，统计学上没有任何显著差异，进一步佐证了貌似psa筛检前列腺癌除了浪费钱，并没啥用。另一组大规模的研究倒是发现筛检组死亡率下降了20%。20%是不是听起来很诱人，但深究下来其实获益并没有那么乐观，因为从绝对值来看两组间的实际死亡率之差仅为0.71‰，也就是说每筛选1410人才能减少1例死亡[9]。
做不做筛检，归根结底面对的选择其实是如果代价是生命，是否愿意承担1410分之一的风险？
当然过度诊断还有一些周边后果。被过度诊断得“癌症”的患者，光这份惊吓一般人也扛不住，还得支付高额的医疗费用。面对两难境地，中国传统文化提倡“两害相权取其轻”，西方文化附议道，“better safe than sorry”。
癌症筛检可简单分成两类，第一类相当粗暴，要么用x光一通扫射，比如肺癌和乳腺癌；要么就是从消化道的头部或者尾部塞一根装了摄像头的管子，在身体里东拐西拐横冲直撞，表演了一场刺激的过山车，不打麻药一般人都遭不起这罪，比如胃镜和肠镜。当然，现在已有了“胶囊消化道镜”的黑科技，也就是胶囊里装一台相机，患者吞下去后，胶囊作为观光客，一路边走边拍，实时直播。但毕竟技术还不够成熟，费用也不是那么亲民。
另一类属于温和型，统称“液体活检”，用于发现肿瘤分泌到血液的标记物，比如上文提到的psa，还有体检单比较常出现的afp（肝癌）、cea（结直肠癌、乳腺癌等）、ca199（消化道癌等）、ca125（卵巢癌等）。和第一类筛检不同，液体活检只需拳头一握，小针一扎，鲜血一采，眨眼功夫就完事。因此自从问世以来，深受追捧。
于是，江湖上也就有了“一滴血”的传说。
“一滴血”最近一次大规模出没应该是2019年的日本。先是六月份东丽工业株式会社研发出“一滴血”检测多种癌症的方法，宣称准确率超过95%，最早能在2020年获批上市[10]。接下来东芝公司也公开了一款用微量血液即可检测十三种癌症的新仪器，费用低于2万日元，准确率可达99%[11]。
历史总是惊人的相似：“一滴血”掌门人伊丽莎白·霍尔姆斯也曾宣称她已参透“一滴血”独门秘诀，只需从指尖取一滴血，就可以检查出200多项血液指标，并“滴血成金”成为全世界最年轻的女性亿万富翁。宝座还没坐热，普利策新闻奖记者约翰·卡雷鲁（john carreyrou）发表了纪实文学《坏血》（bad blood），揭露霍尔姆斯匪夷所思的旷世骗局，将其拉下神坛， “一滴血”门派也就此消身匿迹。
图四：伊丽莎白·霍尔姆斯
那日本的“一滴血”是否又是闹剧一场？还是有希望重振门派？
先回顾一下知识点，筛检的两个核心指标灵敏性和特异性在报道中并没有提及，而是用了一个模凌两可的“准确度”。如果报喜不报忧，其中一个达到了90%以上，另一个因为不及格没有公布，那就得打个折扣。
其次，两个研究都是通过发现特殊的微小rna作为识别癌症的标记。微小rna确实和癌细胞息息相关，但一滴血里只有非常微量的微小rna，就意味需要卖力放大检测信号，放大过程中难免会失真出错。更迷惑的是，微小rna的具体信息没有提供，更是无从查证。
当然，“一滴血”层出不穷的可疑事件并不能污名化液体活检。靠谱的液体活检一般来说，绝不会草率用“一滴血”的噱头来吸引消费者，扯虎皮做大旗；同时会提供灵敏性和特异性，而不是用“准确度”一言蔽之，并发表详细数据虚心接受同行审评（peer-review）。
举个正面例子：
cancerseek液体活检技术首次曝光起点就很高[12]，发表在国际顶级期刊《科学》，可针对八种癌症（注意关键词，不是夸张的“n种癌症”，也不是某些广告语里模糊的“多种”），其中位敏感性达70%，部分癌症，比如卵巢癌高达98%（图五）。要知道卵巢癌迄今为止还没有有效的早期诊断方案。
图五：cancerseek敏感性，数据来源：science, 2018. 359(6378): p. 926-930
更喜大普奔的是，特异性达到了99%以上：在针对812名无癌症史健康人检测中，仅出现7例“误诊”（假阳性）。需要强调的是，cancerseek绝不是天花乱坠的“一滴血”，而是值得信赖的7.5毫升。
和cancerseek类似的还有galleri等正在进行临床验证的产品，但投放市场还需要一段时间，距离“一滴血”这个美好的愿景还有相当的距离。
“一滴血”传说外，各种不靠谱的类似宣传层出不穷，比如 “一泡尿测n种癌症”，“一嘴哈喇子测n种癌症”，“一口气测n种癌症”等等，不得不佩服这些脑洞大开，思路清奇的文案。若干年后梦想走进现实也不是不可能，但现阶段只要是广告里有n这个字眼，还是得留个心眼。
毕竟，n可以是牛掰，也指不定是nuts（神经病）。
癌症筛检代言人安吉丽娜·朱莉（angelina jolie）曾目睹母亲被乳腺癌折磨，便早早整了个brca基因检测，并发现确实携带基因突变。为了规避乳腺癌风险，在2013年5月宣布接受预防性双侧乳腺切除手术，瞬间上了热搜。
一波激起千层浪，许多女性趋之若鹜接受了brca的检测，引发了“安吉丽娜效应”。研究表明在朱莉宣布手术后十五天内，纽约brca检测率飙升64%[13]，其中不乏无乳腺癌或者卵巢癌家族史的低风险人群。要知道保险公司只会给高风险人群买单，低风险的“纽约客”们为了追潮流，还得自掏3千美元腰包买个明星同款诊断。
图五：2013年5月14日朱莉社论前后日brca测试率，图片来源：bmj, 2016. 355: p. i6357.
朱莉本意是激励女性寻求癌症筛检，却因为偶像光环太过耀眼，导致了盲目效仿冲动消费。这个小故事也给我们提个醒，在这个“谈癌色变”的时代，警惕的同时保持理性也很重要。
“
作者简介
丁零，生物化学博士，青年写作者。曾就职霍华德·休斯医学研究所及md安德森癌症中心，现从事咨询行业。
”
参考文献
制版编辑 | morgan
